Исследователи из Колумбийского университета в Нью-Йорке обнаружили новый механизм регуляции работы генов. Оказалось, что в процессе формирования тканей гены, расположенные вдали друг от друга на разных хромосомах, могут объединяться вместе — то есть вступать в физический контакт — после чего один из них начинает работать, определяя будущую судьбу клетки, а остальные приходят в неактивное состояние.
Биологи исследовали гены обонятельных рецепторов, благодаря которым млекопитающие способны различать миллиарды разных запахов. У человека (а также у мышей, на которых проводились эксперименты) таких генов насчитываются сотни, и они присутствуют почти на всех хромосомах. Каждый из генов кодирует белок-рецептор, реагирующий на то или иное химическое соединение. Эти белки производятся в особом типе клеток — обонятельных сенсорных нейронах (ОСН). Благодаря белку-рецептору нейрон реагирует на присутствие химического соединения и посылает в мозг сигнал. Совокупность этих сигналов от разных типов нейронов и составляет неповторимую «подпись» запаха, воспринимаемую мозгом.
Здесь возникает вопрос, который долгое время ставил исследователей в тупик. Дело в том, что в каждом нейроне должен работать только один из сотен рецепторов, иначе получаемый мозгом сигнал станет совершенно невразумительным. Таким образом, на каком-то этапе своего взросления обонятельный нейрон должен принять решение и сделать однозначный выбор, какой из генов привести в рабочее состояние. Остальные гены должны быть «заглушены», чтобы не портить разрешение обонятельной системы. Но для этого, очевидно, гены должны как-то «договориться» между собой. Еще в 2006 году биологи из Колумбийского университета наблюдали удивительный эффект: хромосомы в сенсорных нейронах действительно в какой-то момент группируются таким образом, чтобы гены обонятельных рецепторов расположились поближе друг к другу.
Однако оставалось непонятным, как именно эти гены договариваются между собой. Активность генов у высших организмов (включая человека и мышей) регулируется особыми элементами хромосомы, так называемыми «энхансерами». Эти энхансеры могут располагаться сравнительно далеко от самого гена, однако действуют они обычно только в пределах той же самой хромосомы — как выражаются генетики, в cis-положении. Убедиться в этом было несложно: мыши, у которых один из энхансеров был разрушен, действительно теряли способность воспринимать запах химического соединения, за которое отвечал расположенный на той же хромосоме ген рецептора, однако на способность воспринимать все остальные запахи это никак не влияло.
Неучастие в «лотерее» исключает выигрыш, а правила этой «лотереи» не позволяют включить в одной клетке больше, чем один ген.
Загадка разрешилась только сейчас. Чтобы приблизиться к истине, исследователи использовали сложные методы, позволяющие рассмотреть структуру хроматина (то есть укладку хромосомы в ядре клетки). Им пришлось сравнить хроматин в зрелых обонятельных сенсорных нейронах, в незрелых клетках-предшественниках, а также в стволовых клетках, из которых должны в будущем получиться нейроны, но которые еще не приняли решение о своей специализации.
Оказалось, что в стволовых клетках гены рецепторов, а также их энхансеры (63 такие последовательности на мышиных хромосомах биологи назвали «греческими островами»), свободно расположены в разных частях ядра. Чуть позже, в начале формирования сенсорного нейрона, картина меняется: гены рецепторов, а также «греческие острова», собираются в один плотный сгусток. Такие сгустки в ядре называются гетерохроматином: известно, что гены в них, как правило, неактивны. Очевидно, что именно гетерохроматиновая структура не дает генам обонятельных рецепторов — по крайней мере, большинству из них — начать работу и произвести в одной клетке больше одного типа белков-рецепторов.
Наконец, в зрелых сенсорных нейронах картина вновь меняется. «Греческие острова» — то есть энхансеры — отделяются от гетерохроматинового сгустка, включающего все гены рецепторов, кроме одного. Этот единственный ген оказывается под совместным действием всех «островов»-энхасеров, находящихся на разных хромосомах (так называемое trans-действие). Таким образом, он единственный оказывается в рабочем состоянии и определяет химическую специализацию обонятельного сенсорного нейрона.
Почему trans-действие «греческих островов» не удавалось обнаружить ранее? Видимо, именно эти «острова» управляют объединением обонятельных генов. При удалении энхансера соответствующие ему гены не имеют шанса присоединиться к «собранию» и не участвуют в лотерее, определяющей, кому из них предстоит работать.
Согласно гипотезе ученых, этот механизм помогает нейрону сделать точный и необратимый выбор своей специализации. Для включения гена необходима совместная работа всех энхансеров. Тем самым они уже не могут активировать те гены, которые находятся в их собственной хромосоме. Неучастие в «лотерее» исключает выигрыш, а правила этой «лотереи» не позволяют включить в одной клетке больше, чем один ген.
Исследователи отмечают, что такой механизм регуляции работы генов может быть не уникальным для системы обонятельных рецепторов. В ходе развития организма делящимся клеткам неоднократно приходится делать необратимый выбор, в ходе которого одни гены включаются, а другие переходят в неактивное состояние. Точность выполнения программы развития требует, чтобы этот выбор каждый раз был окончательным и бескомпромиссным. Тем не менее, работа этого механизма пока наблюдалась только в единственном случае — на примере генов обонятельных рецепторов мышей. Понимание принципов работы генетических «переключателей», направляющих специализацию клеток в ходе развития организма из оплодотворенной яйцеклетки, открывает возможности решения разнообразных проблем биомедицины, как теоретических, так и прикладных.