Небесполезная наука: как нобелевские открытия превращаются в бизнес

В 2018 году Нобелевские премии оказались неожиданно прикладными: все отмеченные открытия нашли применения в практике. Председателю комиссии по химии профессору Класу Густафсону пришлось даже оправдываться на пресс-конференции: «Я думаю, нам следует обратиться к словам самого Альфреда Нобеля, который завещал присуждать премию за открытия, принесшие наибольшую пользу человечеству. Поэтому вы видите внимание к медицинской тематике».

Премия по химии присуждена Фрэнсис Арнольд «за направленную эволюцию ферментов», а также Джорджу Смиту и Грегори Уинтеру «за фаговый дисплей пептидов и антител». С помощью этих методов получают ферменты-катализаторы для промышленности и антитела для медицины. Фаговый дисплей используется для производства 11 из 15 самых продаваемых в мире лекарств.

Премия по физике присуждена Артуру Эшкину, Жерару Муру и Донне Стрикленд «за фундаментальные открытия в сфере лазерной физики», которые дали всем близоруким шанс на лазерную коррекцию зрения, а всем биологам — возможность перемещать лазерным пинцетом отдельные клетки или даже биологические молекулы.

Наконец, премию по биологии Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё получили за метод иммунотерапии рака, который позволяет добиться излечения даже у больных меланомой, ранее обреченных на смерть в течение года.

Многие лауреаты, однако, подчеркивают, что в их работе ими изначально двигало научное любопытство и желание разобраться в том, как устроен мир, а не практические задачи. По-английски для фундаментальных исследований применяется термин blue sky research, и Джеймс Эллисон еще до получения Нобелевской премии подчеркивал в своих лекциях необходимость поддержки такого рода «бесцельных», движимых интересом к познанию мира исследований грантовыми фондами.

«Без фундаментальных исследований нам нечего было бы передать рынку, в бизнес. Хорошо бы, чтобы те, кто выделяет деньги на науку в Национальном институте здоровья и пр., имели это в виду», — сказал ученый в своей лекции 2017 года. Возможно, этой Нобелевской премии не было бы, но Эллисон сумел в 2011 году найти компанию, которая зарегистрировала первый препарат на основе его идеи. Как же это произошло?

Иммунитет вместо скальпеля

Началось все в лабораториях Эллисона и Хондзё. Они независимо друг от друга обнаружили механизм, который тормозит иммунный ответ организма. Клетки иммунной системы призваны уничтожать все инородные агенты, но при этом не трогать белки собственного организма. Чтобы поддерживать этот баланс, существуют белки, которые включают торможение иммунного механизма, не допуская аутоиммунной реакции.

Тасуку Хондзё открыл неизвестный на тот момент фермент PD1 и проверил его действие на мутантных мышах, у которых этот белок был отключен. Животные продемонстрировали признаки аутоиммунных заболеваний: их иммунитет атаковал организм хозяина. Пожалуй, обычный ученый решил бы изучить белки у страдающих аутоиммунными заболеваниями особей, чтобы починить эти разболтавшиеся тормоза. Но гениальные исследователи способны на нестандартные решения. Вместо починки нобелевский лауреат предложил, наоборот, ломать «тормоза» у людей с онкологическими заболеваниями. Раковые клетки — это по существу тоже клетки организма, которые сбалансированная иммунная система может не замечать. Отключение тормоза помогает иммунной системе выявить раковые клетки и атаковать их. Именно это и обнаружил Тасуку Хондзё: при отключении белка PD1 иммунные клетки атакуют опухоль.

Джеймс Эллисон работал с белком CTLA4: он был открыт ранее, но его функция оставалась неизвестной. В 1994 году ученому удалось выделить антитело, которое блокировало работу белка CTLA4. В своей лаборатории в Беркли он провел эксперимент на мышах, который показал: блокирование белка освобождало иммунитет, и он начинал опознавать раковые клетки как вредоносные и уничтожать их.

Эти эксперименты открыли принципиально новый подход к лечению рака. Вместо скальпеля хирурга, радиотерапии и химиотерапии, нацеленных на раковые клетки, воздействию подверглась иммунная система человека, которая после этого сама может разобраться с болезнью.

Путь в бизнес

Метод стал достоянием не только науки, но и фармацевтического бизнеса. Идею удалось воплотить в патентах: каждая компания регистрирует свои антитела, отключающие белки и освобождающие иммунитет. На основе этих патентов создавались лекарства, которые проходили сертификацию соответствующего медицинского ведомства страны.

Флагман мирового биотеха  — США, где разрешение на коммерческое использование выдает FDA (Food and Drug Administration, аналог Минздрава РФ): нужно пройти три стадии клинических испытаний на людях. Затраты на такие исследования многократно превосходят затраты на научную разработку и получение патента — они исчисляются миллиардными суммами. И, естественно, фармкомпании идут на них исключительно с целью многократно окупить их при продаже. Поэтому дальнейший прогресс в создании антираковых препаратов диктует рынок. Компании выбирают, с какими типами онкологии они лучше умеют работать,  лекарство для какого вида рака будет создано быстрее и даст больше прибыли.

«Безусловно, частично (и в достаточно большом проценте случаев) стоимость препарата определяется патентами. Стоимость препарата прежде всего определяют фармацевтические компании», — подтверждает Полина Шило, врач-онколог, резидент Высшей школы онкологии. Она уточняет, что регулирующие органы могут снизить стоимость лекарств в разумных пределах, но, к сожалению, пока на рынке есть только один производитель конкретной очень эффективной молекулы, он извлекает из ее производства максимальную прибыль — как и любой монополист.

Новая эра лечения рака

Первое лекарство, блокирующее CTLA4, было одобрено для применения в клинической практике в 2011 году в США: против неоперабельной метастазирующей меланомы. В 2014 году одобрены еще два лекарства от меланомы, от рака легких и рака почек, — применяемая терапия блокировала уже PD1. В 2016-2017 годах были одобрены лекарство от ходжкинской лимфомы, рака легкого, мочевого пузыря, шеи.

Терапия меланомы шокировала и дала веру в силу метода. Для некоторых пациентов, которым ранее врачи отводили меньше года жизни, даже используется термин «излечение» (при всей его ненаучности: обычно принято говорить о длительности ремиссии). По крайней мере трехлетняя выживаемость пациентов после анти-CTLA4 терапии (подавляет соответствующий названию лечения белок) составила 37%, анти-PD1 — 56%, комбинированный метод позволял выжить 68% пациентов.

Открытый механизм иммунотерапии универсален, поэтому сейчас методики, мишени и антитела появляются лавинообразно: в США и Китае уже не хватает пациентов, чтобы тестировать новые лекарства с достаточной для клинического одобрения статистикой.

Первым антителом для излечения меланомы стал ипилимумаб, открытый Джеймсом Эллисоном. Чтобы вывести его на рынок, был образован стартап Medarex, который позже был куплен американской фармкомпанией Bristol-Myers Squibb за $2,4 млрд.

Ниволумаб также был открыт в Medarex, препарат разрабатывали там же и в Ono Pharmaceutical, а на рынок его выводили уже две компании: Ono и Bristol-Myers Squibb. Лекарство используют от мелкоклеточного рака легких, а также от рака почек. Антитело пембролизумаб, одобренное изначально для лечения меланомы, было создано в Нидерландах в компании Organon, которую в 2007 году купила Schering-Plough, а ее, в свою очередь, в 2009 году купил фармгигант Merck. Окончание «-аб», присутствующее в названиях подобных препаратов, представляет собой сокращение от английского antibody (антитело): все эти препараты представляют собой антитела, связывающие и блокирующие чекпойнт-белки PD1 или CTLA4.

Революция продолжается

В 2017 году FDA одобрил пембролизумаб для лечения всех метастизирующих или неоперабельных злокачественных твердых опухолей с определенными генетическими характеристиками. Это решение — нацеливать онкологическое лекарство не по органу локализации, а по набору генов раковой клетки, — стало первым в своем роде и очень важным. Скорее всего, такая практика позволит усовершенствовать терапию: раковые клетки сильно отличаются от исходных здоровых, и метод их лечения скорее определяется типом злокачественности, чем органом, в котором они зародились.

Атезолизумаб, созданный в Genentech/Roche, уже одобряли по типу раковых клеток. Авелумаб (Merck KGaA, Pfizer и Eli Lilly and Company) и дурвалумаб (Medimmune/AstraZeneca) завершают список одобренных на сегодня антител. Однако эти лекарства могут устареть в любую минуту: на испытании находятся десятки препаратов, а уже одобренные антитела проходят проверку на других типах раков.

«До многих типов рака исследования просто не дошли: с момента получения первых разрешений FDA прошло всего 3-4 года. Во всяком случае, многие до сих пор не одобренные типы рака (яичников и груди, например) показывают именно те маркеры, на которые воздействуют уже разработанные антитела, что напрямую указывает на возможность их использования и в этих типах рака», — прогнозирует Дмитрий Мадера, руководитель лаборатории молекулярной генетики компании BIOCAD.

Создание иммунных препаратов, с некоторыми оговорками, доступно и российским компаниям: «Например, BCD-100 от компании BIOCAD сейчас проходит масштабные клинические испытания», — рассказывает Полина Шило. Она добавляет, что из прочих препаратов на территории России уже прошли клинические испытания и зарегистрированы ипилимумаб (рыночное название — «Ервой»), пембролизумаб («Китруда»), ниволумаб («Опдиво») и атезолизумаб («Тецентрик»). Эти препараты, однако, зарегистрированы не по всем показаниям, то есть не для всех видов опухолей, в отношении которых они демонстрируют свою эффективность.

Вот так чисто академические исследования привели к открытию новых эффективных способов лечения смертоносных онкологических заболеваний. Таков эффект от фундаментальной науки.