Заболевания кровеносных сосудов мозга уносят множество жизней. Например, инсульт был второй по распространенности причиной смерти в мире до пандемии COVID-19. Если прибавить все остальные сосудистые заболевания, картина станет еще более удручающей. Для лечения и профилактики опасных болезней нужно понимать, что происходит в сосудах мозга в норме и патологии. Крупномасштабные изменения хорошо изучены, а вот на уровне клеток до ясности еще далеко.
Все, что клетка умеет делать, закодировано в ее генах. Получить список генов, работающих здесь и сейчас, значит иметь практически полную картину работы клетки. А это очень важно не только с медицинской, но и с научной точки зрения.
В каждой клетке нашего организма содержится полный набор человеческих генов, но далеко не все они работают (экспрессируются). В нервных, мышечных, костных и прочих клетках активны разные наборы генов, что и придает клеткам их специфику. Кроме того, список включенных генов несколько различается в больных и здоровых клетках, у взрослого человека и растущего ребенка и т. д. Наконец, ген — не кнопка с двумя положениями вкл/выкл. Он может работать с разной интенсивностью, и это тоже влияет на жизнь клетки.
Научная работа, недавно опубликованная в журнале Nature, дает масштабную картину активности генов в сосудах человеческого мозга.
Джинн в сосуде
Новая работа выделяется из ряда похожих исследований последних лет. Прежде всего, ученые впервые сравнили карты работающих генов в здоровых сосудах и при различных сосудистых патологиях, а также у взрослых людей и человеческого плода.
Кроме того, впечатляет масштаб работы. Ученые проанализировали более 600 000 клеток — больше, чем в любом другом исследовании. Образцы были взяты у восьми абортированных плодов и 61 взрослого человека. Среди них были пациенты с доброкачественными и злокачественными опухолями мозга, патологическим разрастанием сосудов (мальформацией) и другими заболеваниями. Были охвачены все типы клеток, из которых состоят сосуды мозга.
Огромный массив полученных данных ученые разместили в открытом доступе. Любой исследователь может обратиться к нему за ответами на свои вопросы, и столь богатый материал наверняка станет почвой для множества открытий. Но первые интригующие выводы сделали сами авторы.
Они обнаружили, что в опухолях и мальформациях активируются те же гены, что отвечают за рост сосудов мозга на внутриутробной стадии. У взрослого здорового человека эти гены «молчат».
Кроме того, биологи выяснили любопытный факт. Сосуды мозга существенно отличаются от сосудов других органов картиной работы генов. Отличие имеется и на стадии плода, и во взрослом возрасте. Что и неудивительно, ведь кровеносные сосуды являются ключевой частью гематоэнцефалического барьера. Это последний рубеж обороны мозга, защищающий его от попавших в кровь вредных веществ, микробов и вирусов. Однако при некоторых заболеваниях гены сосудов мозга «забывают» о своей исключительности и начинают работать как гены любых других сосудов. А значит, гематоэнцефалический барьер истончается.
Авторы не сделали из своей работы конкретных медицинских выводов — это дело будущих исследований. Понимание, как работает клетка в норме и патологии, должно помочь в разработке лекарств и методов лечения от многочисленных заболеваний, поражающих сосуды мозга.
Механика клетки
Расскажем о технической стороне этой работы. Как составляются карты активности генов? И в чем вообще заключается работа гена?
Работа гена — производить биохимические катализаторы. Вся деятельность клетки, от питания и дыхания до роста и размножения, в конце концов сводится к разложению одних веществ и синтезу других, то есть к химическим реакциям. Чтобы запускать нужные реакции и управлять ими, нужны катализаторы. Если клетка умеет что-то делать, для этого у нее есть катализатор, а часто и не один.
Ген — это инструкция по синтезу особого вещества под названием РНК, близкой «родственницы» ДНК. Иногда РНК напрямую играет роль катализатора. Но в подавляющем большинстве случаев она посредник для синтеза более совершенных катализаторов — белков. Таким образом, список активных генов равен списку синтезирующихся молекул РНК.
Молекулы РНК состоят из однотипных звеньев, как поезд из вагонов или слово из букв. Эти звенья различаются между собой азотистыми основаниями, которых всего четыре: аденин, гуанин, цитозин и урацил. Молекулу РНК можно представлять себе как слово в четырехбуквенном алфавите А, Г, Ц, У. Каждый ген кодирует собственное «слово» длиной до нескольких тысяч букв. Чтобы получить список активных генов, нужно выделить РНК из клетки и прочитать имеющиеся «слова».
Это непростая работа. Прежде всего, РНК — нестойкое химическое соединение, оно разрушается при любом неосторожном воздействии. Кроме того, в отдельной клетке всего лишь сотые доли нанограмма РНК. Заставить анализатор работать с таким мизерным количеством вещества — та еще задача. Но даже в такой дозе содержится гигантское число молекул. В результате на вход анализатора попадает мешанина из множества «слов», норовящих перепутаться друг с другом. Навести порядок в этом хаосе можно лишь с помощью изощренных алгоритмов и мощных компьютеров.
Впервые задача прочитать всю РНК из отдельной клетки была решена в 2009 году. Через какое-то десятилетие насчитывалось уже более тысячи инструментов для такого анализа.
Скрытое разнообразие
Вооружившись новым методом, биологи принялись изучать работу генов в различных органах и их отдельных частях. Пока общий вывод можно сформулировать так: клетки куда разнообразнее, чем можно подумать, глядя на них в микроскоп. Например, кора головного мозга человека состоит из 52 зон, различающихся тонкими деталями строения нейронов. Но составив карту работы генов всего для двух небольших областей мышиной коры, биологи обнаружили целых 133 типа клеток. Трудно даже предположить, сколько всего таких типов в коре мыши, а тем более человека. Пока никто не знает, как это разнообразие влияет на работу мозга.
Биологам XXI века предстоит решить задачу невиданных масштабов: составить полный атлас работы генов во всех человеческих тканях и органах. Современной науке такое пока не под силу, но темпы прогресса в этой области впечатляющие.