Победа над глухотой: как редактирование ДНК излечивает наследственные заболевания

Пятеро детей обрели слух, которого были лишены с рождения. Это новый успех генотерапии, или генной терапии — перспективного подхода к лечению наследственных заболеваний. О достижении сообщает журнал Nature Medicine.

Операция на клетке

По разным подсчетам, от 2% до 5% детей рождается с тем или иным наследственным заболеванием. Описаны тысячи генетических нарушений, и ежегодно выявляются сотни ранее не известных. Подавляющее большинство из них пока не поддается лечению.

Патогенные мутации могут иметь разный масштаб: от нарушений в единственном гене до изменения числа хромосом. Например, врожденная глухота DFNB9 вызывается мутацией в гене, кодирующем белок отоферлин. Без этого белка внутреннее ухо не может нормально работать. Заболеванием DFNB9 страдают сотни тысяч человек. Оно отвечает за 2–8% случаев наследственной глухоты. Даже нарушение в одном гене исправить совсем не просто. Фактически нужно провести операцию на каждой клетке больного органа. В качестве скальпеля ученые чаще всего используют вирусы. 

Вирус не способен размножаться самостоятельно. Для воспроизводства ему нужно заразить клетку и воспользоваться ее «услугами». Некоторые вирусы ради размножения встраивают собственные гены в ДНК зараженной клетки. Эту природную способность ученые используют к своей выгоде. Биологи меняют генотип вируса, внедряя в него нужные человеческие гены и при необходимости удаляя вредные вирусные. Встраиваясь в ДНК клетки, вирус доставляет туда здоровые человеческие гены, которые работают вместо мутантных.

Услышать мир

Авторы недавней работы использовали аденоассоциированный вирус серотипа 1 (AAV-1). Он невелик даже по меркам вирусов, не вызывает заболеваний и почти всегда встраивается в один и тот же участок ДНК. Поэтому AAV-1 очень популярен в генотерапии.

В эксперименте участвовало пятеро детей с диагнозом DFNB9. Они получили инъекции AAV-1 со здоровым геном в оба внутренних уха. На момент отправки статьи в печать истекло 26 недель с момента инъекции для трех пациентов и 13 недель — для еще двух, наблюдение за которыми продолжается.

Экспериментаторы измеряли электрический ответ ствола мозга на звук. У здорового человека пороговое звуковое давление, на которое реагирует мозг, не превышает 20 децибел (дБ). У всех участников эксперимента до инъекции порог был выше 95 дБ. По истечении 26 недель у трех пациентов порог понизился до 58, 75 и 50 дБ в лучшем ухе. Для двух пациентов есть только 13-недельные результаты: 75 и 63 дБ. Такой слух трудно назвать идеальным, но это уже не глухота. Все испытуемые теперь реагируют на речь и определяют направление на источник звука. Видеокамера запечатлела трогательные кадры: двое еще вчера глухих детей пританцовывают под музыку.

Авторы наблюдали целых 36 побочных эффектов. Среди них были рвота, повышенная температура, кратковременное повышение уровня холестерина и другие симптомы. Однако ни один из них не угрожал здоровью детей всерьез.

В январе та же научная группа опубликовала похожее исследование. Тогда ученые делали инъекции трансгенного вируса только в одно внутреннее ухо, а не в оба. Лечение обоих ушей дало детям явные преимущества. Например, они научились определять направление на источник звука.

Конечно, пятерых пациентов и 26 недель недостаточно, чтобы выловить все побочные эффекты. Это только пилотное исследование, а не полные клинические испытания.

Шаг в будущее

Этот эксперимент — лишь одно из множества исследований по генотерапии. Например, недавно редактирование ДНК улучшило зрение у людей с врожденной дегенерацией сетчатки.

Можно управлять работой генов, и не изменяя их. Например, заставить нужный ген работать активнее, или, наоборот, «притормозить». Для этого в клетку вводится РНК — биохимический посредник между ДНК и белками. Это еще одно направление генотерапии.

С помощью генной терапии можно лечить не только наследственные заболевания. Например, множество исследований посвящено генотерапии рака. Ведь перерождение клетки в раковую — это тоже результат накопления в ней определенных мутаций. Предпринимались попытки лечить нейродегенеративные и даже инфекционные заболевания.

Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США одобрило уже 37 методов генной и клеточной терапии, предполагающей пересадку не генов, а целых клеток. Впрочем, это капля в море. Только с 1989-го по 2015 год в мире было разрешено более 2300 клинических испытаний генотерапии. Очевидно, что почти все они завершились неудачно.

Самый громкий случай — лечение тяжелого комбинированного иммунодефицита в начале 2000-х. Вирус, проникший в клетки, вместе с полезными изменениями ДНК вызвал и нежелательные. В результате пациенты излечились от исходного заболевания, но некоторые из них заболели лейкемией.

Вмешательство в ДНК человека — тонкое и опасное дело. Почти каждый ген влияет сразу на множество признаков. Некоторые гены управляют работой других генов, и, в свою очередь, находятся в подчинении собственных «руководителей». Даже не кодирующая белки «мусорная» ДНК, еще недавно считавшаяся бесполезным балластом, выполняет в клетке некие не до конца ясные функции. Генотерапия не прощает ошибок. Тем не менее ошибки при развитии новой области медицины неизбежны. Однако и приз велик. Сотни миллионов людей, страдающих наследственными заболеваниями, благодаря генной терапии впервые получили надежду на исцеление.

Мнение редакции может не совпадать с точкой зрения автора