Новые крохотные сенсоры находят недуг прежде, чем он проявит себя
Чтобы взглянуть на загадочные вещи, творящиеся внутри человеческого тела, врачи теперь обходятся без скальпеля. В их распоряжении есть ядерно-магнитно-резонансная (ЯМР) интроскопия и компьютерная томография. Эти современные методы визуализации, преемники рентгеновских лучей, позволяют получить исключительно подробные изображения тканей, органов и прочих внутренностей.
И все же некоторые важнейшие детали ЯМР-интроскопии и компьютерной томографии недоступны. Оба метода не обнаружат молекулярные повреждения, по которым можно диагностировать раковую опухоль. Они не способны показать врачам, какие именно испорченные гены действуют в новообразовании и достигает ли лекарство цели. В результате, как говорит Санджив Гамбхир из Стэнфордского университета: «Все стреляют вслепую».
Но на подходе новое поколение технологий визуализации. Через 5–10 лет может появиться вал новых препаратов для интроскопии — агентов, вводимых в организм, чтобы отыскать и маркировать поврежденные белки в клетках опухоли; бляшки в мозге у страдающих болезнью Альцгеймера; молекулярные сбои, вызывающие ревматический полиартрит; маленькие сгустки крови в мозге людей, которым грозит инсульт. Эти «молекулярные маячки», как называет их один исследователь, точнее покажут томографу, где искать недуг, и позволят обнаружить вызывающие болезнь аномалии задолго до появления первых симптомов.
«Мы пытаемся изменить способ смотреть на организм», — говорит Ралф Вайследер, глава лаборатории интроскопии в Massachusetts General Hospital. «Часто мы видим лишь тени, по ним трудно что-то понять, — добавляет кардиолог из Вашингтонского университета Сэмюел А. Уиклайн, один из основателей новой фармацевтической фирмы Kereos. — В будущем мы будем смотреть на молекулярные маячки, сигнализирующие о болезни».
Но говорить о революции пока рано. «Не вполне понятна экономика», — говорит Дэниел Салливан, глава программы интроскопии в американском Национальном институте рака. Стоимость разработки агентов интроскопии вполовину меньше, чем терапевтических препаратов, но доход они могут принести вдесятеро меньший, от $50 млн до $100 млн в год за каждое наименование. Крупные производители лекарств пренебрегают этой областью, оставляя поле для фирм среднего размера вроде немецкой Schering или совсем небольших, таких как Advanced Magnetics.
Тем не менее перспективные технологии интроскопии уже заинтересовали ряд компаний-новичков и таких гигантов, как General Electric и Siemens. «Мы хотим научиться различать молекулярный почерк заболевания», — говорит специалист по молекулярной биологии Майкл Монтальто, разрабатывающий новые препараты для интроскопии мозга в лаборатории GE в Нискаюна (штат Нью-Йорк).
В прошлом году GE потратила $9,4 млрд на покупку британской фирмы Amersham и ее линии препаратов для интроскопии, используемых в компьютерной томографии и ЯМР-интроскопии. В мае немецкая Siemens заплатила $1 млрд за CTI Molecular Imaging в Ноксвилле (штат Теннесси), лидера в области позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), которая позволяет наблюдать метаболизм клетки.
Изобретенная в 1970-е годы ПЭТ долгое время оставалась бедной родственницей ЯМР-интроскопии и компьютерной томографии. Но в последнее пятилетие произошел взрыв интереса к этим исследованиям, и для них тоже разрабатывают новые молекулярные агенты. Если ЯМР-интроскопия и компьютерная томография получают анатомические изображения, то ПЭТ измеряет химические процессы внутри человека. В организм пациента вводится незначительное количество радиоактивного производного сахара, называемого FDG (фтордеоксиглюкоза), который отмечает точки интенсивного метаболизма: быстрорастущие опухоли пожирают глюкозу быстрее и на картинке выглядят красными точками.
Технология ПЭТ долго существовала только в стенах лабораторий — до тех пор пока в 2000 году федеральная американская программа Medicare не стала покрывать расходы на сканирование для больных раком. Число сканов растет ежегодно на 30%, в прошлом году их было сделано более миллиона. Исследование 2003 года показало сильные стороны ПЭТ. Определение размеров опухоли у больных раком легкого при сочетании ПЭТ и компьютерной томографии, как сообщил New England Journal of Medicine, оказалось гораздо более точным, чем при использовании каждой из этих технологий по отдельности. ПЭТ находит «горячие точки», а компьютерная томография картографирует их анатомическое расположение.
Теперь ученые работают над новыми радиоактивными метками, которые бы соединялись с разными типами клеточных структур. Один такой препарат, FLT (на основе фтора-18), испытываемый в Национальном институте рака и в GE, позволяет обнаружить синтез ДНК, сопровождающий деление клеток. С помощью FLT можно увидеть действие лекарства сразу, а не ждать больше месяца, пока сокращение опухоли отразится на томограмме. GE производит оборудование, используемое в больницах для синтеза этого вещества.
[pagebreak]
Одним из перспективных применений ПЭТ стало слежение за ростом токсичных амилоидных белковых фрагментов (бляшек) в мозге страдающих болезнью Альцгеймера. Они являются признаком болезни и могут вызывать смерть мозговых клеток. Но до сих пор их обнаруживали только при посмертном вскрытии. И GE, и Siemens испытывают вещества-агенты для ПЭТ, которые помогают увидеть дефект в клетках, пока пациенты еще живы и, возможно, даже прежде, чем у них начнут проявляться симптомы. Вещество-агент GE, на который компания купила лицензию у Питтсбургского университета, — это радиоактивный вариант одного из химических красителей, используемых патологоанатомами, чтобы обнаружить амилоидные бляшки при вскрытии. Оно было изобретено учеными этого университета, психиатром Уильямом Кланком и радиохимиком Честером Мэтисом. Этот агент вводится в организм, попадает в мозг, находит амилоиды в коре полушарий, и здесь его радиоактивное излучение отслеживается ПЭТ-сканером. При обследовании 25 пациентов ученые смогли сравнить количество бляшек у 16 больных болезнью Альцгеймера в слабой форме с показателями 9 здоровых людей; результаты исследования были опубликованы в Annals of Neurology за 2004 год.
Siemens испытывает детектор скоплений, разработанный учеными Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, который называется FDDNP. Он отыскивает и амилоидные бляшки, и другую патологию болезни Альцгеймера — нейрофибриллярные клубки. В исследованиях вещества-агента на пациентах со слабо развитыми симптомами ПЭТ показала постепенное распространение бляшек по мере развития болезни, говорит Хорхе Р. Баррио, специалист по молекулярной фармакологии из лос-анджелесского университета.
На первом этапе ПЭТ поможет фармацевтическим фирмам быстрее узнавать, как действуют их противоамилоидные препараты. У Roche и Eli Lilly такие уже есть, и недавно они завязали отношения с GE. А в перспективе людей с предрасположенностью к болезни Альцгеймера можно будет обследовать в возрасте 65–70 лет (до появления первых симптомов), чтобы они своевременно начали принимать лекарства, говорит Уильям Кланк.
Многие врачи хотели бы отслеживать молекулярные аномалии прямо на аппаратах для ЯМР-интроскопии, которые показывают четкие анатомические контуры и не связаны с радиацией. Но для создания прицельных визуализирующих препаратов для ЯМР-интроскопии необходима хитрая химическая инженерия: чтобы сигнал был достаточно сильным, нужно насытить мишень в организме значительным количеством магнитного материала. В то время как для ПЭТ требуется лишь ничтожное количество радиоактивной метки.
Фирма Kereos решает эту проблему, используя 200-нанометровые капельки инертных перфторуглеродных соединений, которые служат упаковками для действующего вещества. К ним присоединяют хитрое лекарство, которое цепляется к рецептору, изобилующему в кровяных сосудах опухоли. Kereos предсказывает, что препарат сможет достоверно «подсветить» при ЯМР-интроскопии очень маленькие опухоли, диаметром менее 1 мм, в то время как нынешние методы не распознают новообразования меньше 5 мм. «Сегодня нет способа обнаружить одно- и двухмиллиметровые опухоли», — говорит гендиректор Kereos Роберт Бердсли. Нанокапельки также можно использовать для доставки концентрированных доз химиотерапевтического препарата Taxol прямо к опухолям, минуя здоровую ткань. На будущий год назначены клинические испытания обеих разработок.
В дальнейшем в ход пойдут наночастицы, которые помогут ЯМР-интроскопии обнаруживать небольшие группы клеток опухоли, проникших в лимфатические узлы. Они уже поступили на утверждение в Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами США (FDA). Но FDA отложило решение до предоставления более подробной информации. Изобретенные исследователями Massachusetts General Hospital и Advanced Magnetics наночастицы состоят из шариков с 8000 атомов железа, скрепленных сахаристой оболочкой. Наночастицы размером в половину вируса поглощаются здоровыми лимфатическими узлами, но не теми, что поражены раком. При испытаниях на 80 больных раком предстательной железы наночастицы позволили при помощи ЯМР-интроскопии обнаружить более 95% метастазов в лимфатических узлах (что было позже подтверждено биопсией). Прежние методы ЯМР-интроскопии могли обнаружить лишь половину.
Но как превратить все эти достижения в выгодный бизнес? Рынок может быть расширен за счет использования этих методов в профилактических целях, как это уже произошло с анализом на холестерин, который делают миллионам здоровых людей. Чтобы ускорить революцию в области интроскопии, FDA должна упростить и удешевить процедуру одобрения новых препаратов-агентов. И прибавьте к этому немного волшебства: несколько крупных успехов при клинических испытаниях, которые докажут эффективность новых методов.