Через «долину смерти»: на создание отечественного лекарства от Паркинсона нет денег

Молекулу нового лекарства от болезни Паркинсона «Проттремин» (Diol) разработали в 2010 году в лаборатории физиологически активных веществ Новосибирского института органической химии имени Ворожцова (НИОХ) Сибирского отделения РАН. Тогда же в журнале «Доклады биологических наук» была опубликована одна из первых статей о «высокоэффективном антипаркинсоническом препарате нового структурного типа». В 2012-2016 годах «Проттремин» прошел доклинические испытания на животных, а в 2022 году завершилась первая фаза клинических испытаний на здоровых добровольцах (создатели препарата не раскрывают особенностей первой фазы, но обычно она длится от недели до года и в ней задействованы от 20 до 100 человек). Заведующий лабораторией, член-корреспондент РАН Нариман Салахутдинов рассказал Forbes, что препарат продемонстрировал «высокую активность и безопасность».

Однако после первых этапов каждую новую разработку обычно подстерегает так называемая долина смерти, объясняет глава лаборатории. «Это логистический промежуток между открытием в академической или вузовской структуре биологически активного препарата и завершением третьей фазы клинических испытаний, — говорит Салахутдинов. — В отсутствие финансирования 99% даже хороших препаратов на этом этапе умирают». Первая фаза, объясняет он, самая дешевая, «вторая и третья — это сотни миллионов рублей, а у нас только вторая фаза может стоить примерно 400 млн рублей».

Часть исследований провели за счет страдающего болезнью Паркинсона предпринимателя, имя которого ученые по понятным причинам не называют. Разработку технологии производства, проведение доклинических и клинических испытаний препарата, его коммерциализацию взяла на себя по лицензионному соглашению с НИОХ томская группа компаний «Инновационные фармакологические разработки» (ИФАР). «Фундаментальные исследователи НИОХ, создавшие молекулу будущего лекарства, практически с самого начала  подключили к работе нас, молекулярных и клинических фармакологов, технологов, и это позволило довольно быстро разработать «Проттремин» и довести его до клинических испытаний», — говорит в интервью Forbes председатель совета директоров ИФАР доктор медицинских наук Вениамин Хазанов. Как указано на сайте ИФАР, «Проттремин» показал эффективность, безопасность и эффект нейропротекции, то есть он способен замедлять прогрессирование болезни Паркинсона. Также он оказался пригоден для длительного пожизненного приема и для назначения на ранних стадиях заболевания.

Погоня за «золотым стандартом»

«Сегодня в России больше 300 000 человек с болезнью Паркинсона и атипичными, быстро прогрессирующими формами, — рассказывает директор фонда помощи больным Паркинсоном «Движение — жизнь» Василий Боев. — Хотя считается, что это болезнь старшего возраста, в последние два года мы регистрируем прирост больных от 30 до 45 лет в геометрической прогрессии. А это — катастрофа!»  

Чем страшна болезнь? Это хроническое заболевание нервной системы поражает нейронные клетки мозга. В результате нарушаются двигательные функции, возникает замедленность движений, тремор, потеря равновесия, а затем снижаются когнитивные функции, развиваются психические расстройства. Существующие лекарства не излечивают заболевание, а только на время замедляют дегенеративные процессы, рассказывает Боев.

«Золотым стандартом» лечения болезни называют препараты леводопы, которые остаются самым эффективным противопаркинсоническим средством, но они вызывают инвалидизирующие побочные эффекты, говорит Боев. «У больных атипичными формами слишком мало времени — до семи лет, — сетует директор фонда. — Поэтому так важно довести клинические испытания [нового препарата] до конца».

Впрочем, и с препаратами леводопы на российском рынке проблемы. С лекарствами от израильской Teva и швейцарской Hoffmann-La Roche перебои начались еще в 2020 году. В конце 2020 года Teva объявила, что государственная цена на препарат не позволяет покрывать производственные и логистические издержки, и перестала импортировать в Россию препарат «Леводопа/Бенсеразид-Тева». В 2021 году с отечественного рынка пропал и аналогичный «Мадопар» от Hoffmann-La Roche. Производитель также заявил, что методика ценообразования при закупке лекарств из российского перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов приводит к «экономической нецелесообразности» поставок этого средства.

В марте 2022 года российский Минздрав отменил государственную регистрацию еще и «Тремонорма» (леводопа + карбидопа) от Teva, и пациентам с болезнью Паркинсона приходится довольствоваться отечественными дженериками «Бензиэлем» от «Канонфармы», леводопой + бенсеразидом от «Изварино Фарма» и некоторыми другими.

В ответ на запрос Forbes российское Министерство здравоохранения сообщило, что «применение воспроизведенных препаратов (дженериков) — распространенная во всем мире практика, позволяющая увеличить доступность лекарственной терапии при сохранении ее качества». «Дженерики и оригинальные препараты имеют одинаковые физико-химические и биологические свойства, что подтверждается соответствующими экспертизами эквивалентности дженериков по отношению к оригинальным препаратам, поэтому они являются взаимозаменяемыми при условии соблюдения требований к производству, обеспечивающих надлежащее качество», — передала пресс-служба Минздрава.

В Минздраве отметили, что, по данным автоматизированной информационной системы Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения, в 2023 году осуществлен выпуск в гражданский оборот лекарственного препарата  «Леводопа + Бенсеразид» в количестве 285 703 упаковок (по последним подсчетам аналитиков RNC Pharma, в I квартале 2023 года продано 229 362 упаковки, см. таблицу), «Леводопа + Карбидопа» в количестве 280 618 упаковок (в I квартале продано 182 862 упаковки), «Леводопа + Энтакапон + [Карбидопа]» в количестве 41 268 упаковок (в I квартале — 30 108 упаковок).

По данным Аналитической витрины и системы мониторинга движения лекарственных препаратов для медицинского применения, сказано в ответе Минздрава, средняя по России обеспеченность лекарственными препаратами с действующим веществом леводопа составляет 10,6 месяца и продолжается их стабильный ввод в гражданский оборот.

Николай Беспалов, директор по развитию RNC Pharma, комментируя подготовленные для Forbes данные по продажам препаратов с леводопой, отмечает, что «в I квартале 2023 года ситуация относительно благополучная, объемы поставок растут как в натуральном, так и в денежном выражении». «С ассортиментом есть некоторые нюансы, так как идет замещение ряда препаратов аналогами как отечественного, так и зарубежного производства», — подчеркивает аналитик.

Не все разделяют позицию Минздрава, что дженерики полностью эквивалентны оригинальным лекарствам. «Препараты от Паркинсона разработаны за рубежом, а у нас производится несколько дженериков, имеющих либо жесткие побочные эффекты, либо низкую эффективность, — объясняет директор фонда Боев. — Все эти препараты направлены только на сглаживание симптомов и через несколько лет практически перестают работать».

В 2021 году в петиции фонда с просьбой вернуть на российский рынок оригинальные лекарства указывалось, что дженерики вызывают галлюцинации, рвоту, потерю равновесия и парализацию, «чего не было при применении оригинального препарата».

Лекарство из скипидара

«Как говорят наши аспиранты, наша фишка — природные соединения, в основном растительного происхождения, — рассказывает Салахутдинов из НИОХ. — Природная молекула [на основе которой создан «Проттремин»] альфа-пинен — тоже». Руководитель лаборатории объясняет, что в своей работе ученые ищут активные химические вещества методом перебора, а затем видоизменяют, чтобы усилить их активность. Молекулы с точки зрения химии могут быть одинаковые, объясняет Салахутдинов, в них одинаковое количество водорода, кислорода и так далее, они одинаковы и с точки зрения физических свойств, но биологически они разные. Если у них разное пространственное строение, они могут обладать разными биологическими активностями, вплоть до противоположных. Найденная молекула альфа-пинен содержится в скипидарах елок, которые растут в основном в Канаде, Китае, Японии. «Сама эта молекула не активна и не обладает противопаркинсоническим действием, но она стала стартовой для большой библиотеки химических соединений — около 100, и одна из этих 100 сработала», — вспоминает Салахутдинов.

«Исследования, которые мы провели, подтвердили ожидания и фундаментальных ученых, и нас, разработчиков», — рассказывает Хазанов из ИФАР — компании, которую он создал в 2004 году. По данным СПАРК, ИФАР закончила 2022 год с выручкой 60,4 млн рублей при чистой прибыли 13,3 млн рублей. Зарабатывает ИФАР тем, что выполняет сотни исследований для российских и зарубежных заказчиков, не считая работы над собственными проектами, такими как инновационные антиаритмик, анальгетик, препарат для лечения болезни Альцгеймера и др. Шесть проектов ИФАР финансово поддержаны фондом «Сколково», шесть — Минпромторгом и шесть — Минобрнауки по принятой в 2009 году федеральной целевой программе «Фарма-2020».

«В экспериментах на лабораторных мышах и крысах мы увидели, что на моделях болезни Паркинсона наш препарат работал не хуже, чем «золотой стандарт» терапии — «Леводопа», — рассказывает Хазанов. Часть исследований была выполнена по договору в НИИ фармакологии имени Закусова Академии медицинских наук. Директор института академик Сергей Середенин сообщил Forbes, что его институт «не имеет возможности и права комментировать <…> [этот] проект по фрагменту исследования в рамках хоздоговора, а оценка фармакотерапевтических свойств соединения, обозначаемого как «Проттремин», может быть дана только на основании результатов полного цикла клинических исследований». При этом Середенин считает, что «препарат для лечения болезни Паркинсона, превосходящий по критериям эффективности и безопасности применения существующие лекарственные средства, может быть востребован как на отечественном, так и на зарубежных рынках».

В 2011 году разработчики из НИОХ опубликовали в авторитетном международном журнале Journal Of Medicinal Chemistry большую статью о своем исследовании препарата на животных: как оно проводилось, какие показало результаты. В выводах среди прочего говорилось: «Соединение <…> явно улучшает маркеры двигательной и исследовательской деятельности [животных], устраняя тем самым признаки паркинсонического синдрома, вызванные инъекцией нейротоксина».

Научный руководитель Института физиологически активных веществ (ИФАВ) академик РАН Сергей Бачурин объяснил Forbes методику исследования. «К сожалению, ни для одной нейродегенеративной болезни нет модели, которая полностью идентична тому, что происходит у человека, то есть патогенезу заболевания», — говорит он. Модели воспроизводят какую-то часть патологии. «Можно ввести [животному] токсин, который специфически разрушит определенный участок мозга, и после этого (например, у крысы) проявятся симптомы, скажем, паркинсонизма или болезни Альцгеймера, — рассказывает Бачурин. — Однако причина этого поражения не соответствует тому, что происходит у человека, хотя мы получим как бы модель симптоматики: у животного будет тремор, гипотензия, то есть резкое понижение артериального давления, скованность мышц и другие проявления заболевания». По мнению Бачурина, использованная сибирскими учеными модель — «нормальная, принятая во всем мире, она воспроизводит поражение специфического участка мозга — черной субстанции, и хотя и не связана с патогенезом заболевания, но идеальных моделей нет».

Статью в Journal Of Medicinal Chemistry академик считает «очень хорошей». По его мнению, «это вещество представляется перспективным, поскольку, судя по опубликованным результатам, снижает развитие симптомов, характерных для паркинсонизма, по крайней мере у экспериментальных животных». «Насколько я знаю, это вещество прошло уже первую фазу клинических испытаний, то есть оценку безопасности препарата, и установлено, что препарат безопасен, поэтому в принципе можно спокойно начинать вторую фазу», — резюмирует Бачурин.

У Минздрава, как выясняется, были и, вероятно, есть возражения. Ответив на вопрос Forbes о ситуации с поставками противопаркинсонических препаратов на основе леводопы, министерство проигнорировало все остальные, касающиеся испытаний «Проттремина». Тем не менее в декабре 2022 года после круглого стола в Государственной думе, проведенного по инициативе фонда «Движение — жизнь», Минздрав сообщил директору фонда Боеву (письмо есть у Forbes), что «эксперты Научного центра неврологии ознакомились с результатами доклинических исследований препарата «Проттремин» (Diol)» и выявили серьезные недостатки в дизайне и содержательной части проведенных экспериментов. По мнению экспертов центра, «Проттремин» ослабляет действие токсинов, но противопаркинсонический эффект препарата неубедителен. Кроме того, авторами разработки «не представлены сколько-нибудь убедительные механизмы действия «Проттремина» (Diolа)». Минздрав писал, что авторы признали большинство замечаний и согласились провести дополнительные исследования на животных, но проводить их в центре неврологии отказались. Тем не менее министерство посчитало, что «в случае выявления первичного клинического эффекта <…> потребуется проведение II и III фаз клинических исследований». Что же касается финансирования дальнейших исследований «Проттремина», Минздрав отметил, что за технологические инновации в медицине и фармацевтике отвечает Минпромторг.

Минпромторг тоже прислал фонду ответ (есть у Forbes), напомнив, что доклинические исследования препарата профинансировали за счет направленной на развитие фармацевтической отрасли государственной программы «Фарма-2020». В дальнейшем «планируется перераспределение бюджетных ассигнований на антикризисные меры поддержки российской экономики в условиях <…> санкционного давления». Другими словами, пока субсидий не будет. При этом министерство добавило, что существуют специализированный венчурный фонд «ФармМедИнновации», который инвестирует «преимущественно в ранние стадии», и Фонд развития промышленности, осуществляющий заемное финансирование создания новых производств.   

Хвост кометы

Салахутдинов из НИОХ отвечает на критику Минздрава, что у него к оценкам министерства «отношение нормальное». В ответ на упрек в том, что они, разработчики, «не знают механизма действия «Проттремина», ученый приводит в пример аспирин: «Его принимают больше 150 лет, лечат миллион болезней, а никто не знает механизма его действия!» По мнению Салахутдинова, «изучать «Проттремин» дополнительно надо, но когда у вас нечем людей лечить, то делать это нужно хотя бы параллельно, так же, как до сих пор изучают аспирин». В качестве научного эксперимента, рассказывает он, в Томске провели проверку эффективности препарата на небольшой группе больных Паркинсоном. «Конечно, нужно проверять препарат годичными-полуторагодичными исследованиями на сотнях пациентов, но даже первые результаты говорят, что у препарата есть эффективность», — рассказывает Салахутдинов.

По словам Хазанова из ИФАР, компания подала в Минздрав документы для получения разрешения на одну из вторых фаз — а их может быть несколько, по каждому из показаний к применению. ИФАР ведет зарубежное патентование «Проттремина». «Несмотря ни на что, мы находим варианты, как заплатить за границу за получение патентов и их поддержание», — говорит глава ИФАР. Что же касается вопросов Минздрава, то Хазанов замечает, что «диалог с министерством по будущему инновационному лекарству — это норма, а когда его нет, значит, что-то не так». «У нас идет очень сложная работа по созданию лекарства, которого никогда не было в мире, и всегда учитываются новые факты, запрашиваются дополнительные эксперты, но не просто специалисты из медицинских научных центров, а те, которые, будучи экспертами фармакологического комитета, несут ответственность перед государством за каждое свое слово, — говорит Хазанов. — Вот с ними мы нормально работаем».

В ответ на советы Минпромторга обратиться за инвестициями в государственные фонды Хазанов объясняет, что фонд «ФармМедИнновации» ограничен в средствах и сроках (примерно 5 млрд рублей на пять лет) и не склонен вкладываться в такие крупные инновационные проекты, как «Проттремин». А программа Фонда развития промышленности не предусматривает поддержки инновационных проектов в фарме на ранних этапах. Она ориентирована на финишную стадию, когда завершена технологическая разработка, проведены доклинические и клинические исследования и нужно организовать или модернизировать производство. В общем, этот вариант финансирования для заводов, а не для разработчиков.

Академик Бачурин сравнивает поиски инвестиций в фарме с хвостом кометы, который начинается из точки, а потом становится все шире и шире. Фундаментальные исследования «обычно поддерживаются грантами, которые выделяют Минобрнауки, Минпромторг или государственные фонды». «Частные компании начинают подключаться, когда появляются результаты, дающие основания рассчитывать на успех, — говорит Бачурин. — На вторую фазу уже требуются большие затраты, а риск по-прежнему остается высоким. Но и государство считает по-своему правильно, что финансировать проект должен тот, кто получит окончательную прибыль».

Создателям «Проттремина» приходится преодолевать «долину смерти». Хазанов подсчитывает, что на проведение вторых и третьих фаз исследований «для инновационного препарата при нейродегенеративной патологии может потребоваться до одного миллиарда рублей». «Эти деньги нужны не одномоментно, поэтапно», — подчеркивает он.

Пока создатели препарата ведут переговоры с потенциальными инвесторами, фонд «Движение — жизнь» еще в 2022 году попытался самостоятельно собрать средства на вторую фазу клинических исследований. Он запустил на своем сайте сбор пожертвований, однако к середине мая 2023 года собрать удалось всего чуть больше 233 000 рублей.

Есть ли у «Проттремина» шанс? Академик Бачурин вспоминает историю российского лекарства, которое чуть было не завоевало мир и к которому он был причастен. Forbes писал, как еще в 1969 году на химфаке МГУ нашли молекулу димебон. У вещества обнаружились противоаллергические свойства, но пока автор преодолевал свою «долину смерти», пока лекарство начали выпускать, распался Советский Союз, рынки широко открылись импорту, и западные препараты стали вытеснять «Димебон». Это средство за 62 копейки так бы и исчезло из аптек, если бы в ходе поиска веществ, защищающих человека от воздействия токсинов, в ИФАВ Бачурина не обратили бы на него внимание. «Димебон» оказался эффективным для лечения болезни Альцгеймера.

Первым инвестором в 1999 году стал переехавший в Калифонийский университет бывший аспирант Бачурина, который для получения патента заложил свой дом. Он же отыскал американских венчурных инвесторов, и они вложились в первую фазу клинических исследований. Наконец, в 2008 году права на совместное развитие «Димебона» на мировом рынке купил за $225 млн фармацевтический гигант Pfizer.

Бачурин вспоминает, что препарат очень успешно прошел вторую фазу исследований на 200 пациентах, результаты опубликовал авторитетный журнал The Lancet. «А на третьей фазе с 700 пациентами, которую проводила Pfizer, случились странные вещи. Судя по всему, проведение экспериментов было неправильно поставлено, — объясняет Бачурин. — Возможно, была утечка информации, что проводятся испытания, и высокое ожидание позитивного эффекта привело к тому, что плацебо (вещество без лечебных свойств, которое используется в экспериментах. — Forbes) дало позитивный эффект, как и лекарство. На этом фоне выделить эффективность препарата стало невозможно, и Pfizer прекратила дальнейшие испытания».

К тому моменту закончились патентные права на «Димебон», и у компании исчезла мотивация повторять третью фазу. Выпускать лекарство мог уже кто угодно, и получить большую прибыль стало невозможно. Forbes проверил предложение нескольких сайтов аптечных сетей в Москве: в наличии «Димебона» не оказалось, но еще в 2019 году, например, он предлагался в Ютеке по 332 рубля за упаковку с 30 таблетками как противоаллергическое средство.