Забытый герой: почему стоявший за разработкой вакцины ученый не получил ни цента
Летом 2020 года, когда в разгар пандемии по всему миру новым вирусом заражались больше 200 000 человек в день, глава Pfizer Альберт Бурла и гендиректор BioNTech Угур Шахин поднялись на борт бизнес-джета, направлявшегося в холмистую сельскую местность Клостернойбург в Австрии. Их пунктом назначения был небольшой производственный объект под названием Polymun Scientific Immunbiologische Forschung, расположенный на западном берегу Дуная. Бурла и Шахин поставили перед собой задачу убедить компанию производить как можно больше липидных наночастиц для их новой вакцины против COVID-19, которая готовилась получить экстренное одобрение регулятора в США.
Вакцина Pfizer и BioNTech была разработана с использованием технологии матричной РНК (мРНК), которая дает команду иммунной системе организма бороться с коронавирусом. Но чтобы без проблем доставить мРНК в клетки человека, ее нужно было упаковывать в микроскопические фрагменты жира — липиды. Австрийский завод один из немногих в мире производил необходимые липидные наночастицы, и Бурла настоял на том, чтобы Шахин лично участвовал в переговорах.
«Создать молекулу мРНК очень просто, — говорит Бурла. — Сложность в том, чтобы заставить молекулу мРНК проникнуть в ваши клетки и передать инструкции». История о том, как именно Moderna, BioNTech и Pfizer сумели создать эту жизненно важную систему доставки, до сих пор оставалась нерассказанной. Это запутанная сага о 15 годах судебных сражений и обвинений в предательстве и мошенничестве. Ясно одно: когда человечеству понадобился способ доставлять мРНК в клетки, чтобы остановить пандемию, существовал лишь один надежный метод, и в его создании не участвовали ни Pfizer, ни Moderna, ни BioNTech, ни любой другой крупный разработчик вакцин.
Расследование, на которое Forbes потратил несколько месяцев, показало, что наибольший вклад в создание этого важного метода доставки внес малоизвестный 57-летний канадский биохимик по имени Иэн Маклахлан. Будучи научным директором двух небольших компаний Protiva Biotherapeutics и Tekmira Pharmaceuticals, Маклахлан руководил командой, которая разработала эту технологию. Но сегодня почти никто — и уж точно ни одна фармацевтическая компания — не признает открыто его революционный труд. Маклахлан ни цента не заработал на создании технологии, у истоков которой он был.
«Я не хотел тратить всю жизнь на разбирательства, но мне некуда деться, — говорит Маклахлан. — По утрам я захожу в интернет, читаю новости, и половина из них про вакцины. Они просто повсюду. И у меня нет никаких сомнений в том, что эти вакцины основаны на технологии, которую мы создали».
Moderna Therapeutics категорически опровергает утверждение, будто ее мРНК-вакцина задействует систему доставки Маклахлана. Разработчик вакцин BioNTech, сотрудничающий с Pfizer, говорит об этом с осторожностью. Судебные разбирательства продолжаются, и на кону большие деньги.
Moderna, BioNTech и Pfizer готовятся в этом году продать вакцины на $45 млрд. Маклахлану они не платят ничего. Другие производители вакцин, в частности Gritstone Oncology, недавно заключили с Protiva и Tekmira лицензионные договоры на использование технологии Маклахлана и выплачивают по ним от 5% до 15% от продаж. У Маклахлана больше нет прав на доход от технологии, но подобная система роялти от вакцин Moderna и Pfizer/BioNTech могла бы принести до $6,75 млрд только в этом году. Ирония в том, что предложение президента США Джо Байдена отменить патенты на вакцины против COVID-19, скорее всего, приведет к тому, что на открытиях Маклахлана будет невозможно заработать.
Как Pfizer собирается спасти мир и первой создать вакцину против коронавируса, потратив $1 млрд
Несмотря на то, что Moderna, Pfizer и BioNTech все отрицают, научные документы, поданные в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), показывают, что в их вакцинах используется схема доставки в клетки удивительно схожая с той, которую создали Маклахлан и его команда: тщательно подобранные липиды, которые запечатывают мРНК в плотную частицу в ходе смешивания, где используются этанол и Т-образный соединитель.
Moderna годами утверждала, что использует собственную систему доставки. Однако когда компания начала тестировать вакцину против COVID-19 на мышах, она использовала те же четыре типа липидов, что предусмотрены технологией Маклахлана, в идентичном соотношении. Moderna настаивает, что формула для доклинических испытаний отличалась от состава самой вакцины. Документы, которые компания позднее предоставила регулятору, показывают, что ее вакцина задействует те же четыре типа липидов, что и система доставки Маклахлана, но собственную версию одного из липидов и «немного измененное» соотношение частиц. Точные характеристики пока не раскрываются.
Похожая история и с Pfizer и BioNTech. Документы, поданные в FDA, показывают, что их вакцина задействует те же четыре типа липидов почти в том же соотношении, которое Маклахлан и его команда запатентовали несколько лет назад, пусть даже один из этих липидов — это новая вариация их собственного производства.
Но не все игнорируют вклад Маклахлана. «Нужно отдать ему должное за создание липидной наночастицы», — говорит Каталин Карико, ученая, которая заложила фундамент для разработки мРНК-препаратов еще до того, как в 2013 году присоединилась к BioNTech. Однако Карико, которая теперь считается претендентом на Нобелевскую премию, недовольна тем, что несколько лет назад Маклахлан не приложил достаточных усилий для того, чтобы помочь ей создать собственную мРНК-компанию с использованием его технологии. «Маклахлан, может быть, и великий ученый, но ему не хватало видения», — говорит она.
Семь лет назад Маклахлан ушел из Tekmira, отказавшись от своего выдающегося открытия и любых возможных финансовых выгод. Бесконечные суды и политические игры в биофармацевтической отрасли утомили его. Сейчас он испытывает смешанные чувства. Может быть, его и обошли вниманием, но сам он точно знает, что помог спасти мир. «Целая команда отдала большую часть своей жизни ради создания этой технологии. Они вложили в нее свое сердце и душу, — говорит Маклахлан. — Эти люди работали на износ и приложили все усилия, чтобы она появилась на свет».
Заклятые враги
В октябре 2013 года Маклахлан, в то время научный директор Tekmira Pharmaceuticals, поднялся на холм над немецким городом Тюбинген, на вершине которого возвышался замок Хоэнтюбинген. Там тем вечером проходила коктейльная вечеринка первой Международной конференции по здоровью и мРНК. Во время мероприятия Маклахлан завязал разговор со Стефаном Банселем, гендиректором недавно созданной компании Moderna Therapeutics, занимающейся разработкой мРНК. Маклахлан предложил Moderna разрабатывать новые препараты вместе с Tekmira на основе его инновационной системы доставки лекарств. «Ты слишком дорого стоишь», — ответил Бансель.
Этот разговор вызвал у Маклахлана плохое предчувствие. Как и присутствие на вечеринке его бывшего коллеги Томаса Мэддена, уволенного из Tekmira пятью годами ранее. К этому моменту Маклахлан работал над своей системой доставки больше 10 лет, но такие люди, как Бансель, казались более заинтересованными в сотрудничестве с Мэдденом.
Соперничество этих двух ученых лежит в основе разногласий по поводу технологии доставки, которую используют современные вакцины против COVID-19. Маклахлан и Мэдден познакомились 25 лет назад, когда вместе работали в небольшой биотех-компании Inex Pharmaceuticals в Ванкувере. Маклахлан, получивший докторскую степень в области биохимии, присоединился к Inex в 1996 году. Компания стала его первой работой после постдок-программы в генной лаборатории Мичиганского университета.
Соучредителем Inex был ее научный директор Питер Каллис. Сейчас ему 75 лет, но тогда это был длинноволосый физик, преподававший в Университете Британской Колумбии. Там Каллис основал несколько биотехнологических компаний и воспитал элитное сообщество ученых, что сделало Ванкувер центром развития липидной химии.
У Inex уже была создана основа низкомолекулярного химиотерапевтического препарата, но Каллис интересовался также генной терапией. Его целью было доставить крупномолекулярный генетический материал, такой как ДНК или РНК, внутрь липидного пузыря, чтобы его можно было безопасно переправить в качестве лекарства внутрь клетки. Биохимики мечтали об этом десятилетиями, но к тому моменту еще никому не удалось осуществить задуманное.
Используя новый метод, который смешивал детергент с жидкостью, Каллис и его команда в Inex успешно запечатывали маленькие частицы ДНК в микроскопические пузырьки — липосомы. К сожалению, система не позволяла стабильно доставлять более крупные, как требовалось в генной терапии, молекулы так, чтобы это имело смысл с медицинской точки зрения. Они опробовали другие подходы, в том числе использование этанола, но не преуспели. В Inex «собрали липидную наночастицу, но не смогли использовать ее» для генетического материала, объясняет Каллис.
Inex была коммерческой организацией, а не исследовательской лабораторией, поэтому она сместила фокус на более перспективный препарат для химиотерапии. Группа по разработке генной терапии была в основном распущена. Маклахлан руководил ее остатками до тех пор, пока в 2000 году не решил покинуть компанию. Вместо того, чтобы позволить ему просто уйти, Каллис убедил Маклахлана забрать все, что касалось системы доставки, в новую компанию. Так появилась Protiva Biotherapeutics, в которой Inex получила миноритарный пакет. Маклахлан стал научным директором новой компании и нанял на пост гендиректора Марка Мюррея, опытного американского руководителя биотех-компаний со степенью Ph.D. в биохимии.
Вскоре двое химиков из Protiva Лорн Палмер и Ллойд Джеффс совершили знаковое открытие, которое позволило создать новый метод смешивания. Они помещали на один край физического Т-коннектора липиды, растворенные в этаноле, а на другой — генетический материал в солевом растворе, а затем выстреливали потоками двух жидкостей так, что они смешивались. Результат был именно таким, на какой они надеялись: при столкновении липиды формировали плотную наночастицу, которая моментально поглощала генетический материал. Метод был прост, элегантен и эффективен. «Различные методы, которые использовались ранее, были крайне ненадежны и неэффективны, — говорит Маклахлан. — Их совершенно нельзя было использовать для производства».
Как попытка создать вакцину от COVID-19 сделала французского химика миллиардером
Команда, которой он руководил, быстро разработала новую липидную наночастицу, которая состояла из четырех конкретных типов липидов. Они тоже были в числе липидов, которые Inex использовала в своих экспериментах, однако у частицы Маклахлана была плотная сердцевина, которая заметно отличалась от липосом-пузырьков, разработанных Inex. Команда Маклахлана вычислила точное соотношение четырех типов липидов, при котором они были наиболее эффективны в соединении. Все было надлежащим образом запатентовано.
Вакцины Moderna и Pfizer против коронавируса используют разновидность генной терапии, которая основана на РНК-молекуле-мессенджере. Однако ученые Protiva поначалу тяготели к другому виду генной терапии и использовали РНК-интерференцию. Если мРНК побуждает тело вырабатывать терапевтические протеины, РНК-интерференция стремится подавить вредные гены, пока они не вызвали заболевание. Вооружившись системой доставки Маклахлана, Protiva начала разрабатывать РНК-интерферентную терапию вместе с Alnylam — биотех-компанией из Кембриджа, штат Массачусетс.
Тем временем прежняя компания Маклахлана, Inex, разваливалась после того, как FDA отказалось в ускоренном порядке одобрить ее препарат для химиотерапии. Inex уволила большую часть сотрудников, а затем, несмотря на то что она всего несколько лет назад отделила бизнес Protiva, переключилась на систему доставки. Она тоже начала сотрудничать с Alnylam. В 2005 году Каллис уволился, оставив заклятого врага Маклахлана Томаса Мэддена во главе проекта Inex по разработке системы доставки.
В 2006 году Protiva и Alnylam опубликовали в журнале Nature знаковое исследование, продемонстрировав первый успешный случай подавления экспрессии гена у обезьян. Исследователи использовали систему доставки, которую разработала команда Маклахлана.
Позднее Alnylam создала Onpattro, РНК-интерферентный препарат для лечения редкой наследственной формы амилоидной полинейропатии у взрослых. Это был первый в истории РНК-интерферентный препарат, одобренный FDA. Документы, поданные компанией, показывают, что при разработке Onpattro Alnylam использовала систему доставки Маклахлана — с одним исключением: Alnylam задействовала модифицированную версию одного из четырех липидов, разработанную совместно с Томасом Мэдденом.
Судебное выгорание
В октябре 2008 года Марк Мюррей, нанятый Маклахланом для управления Protiva, стоял в переговорной комнате Tekmira Pharmaceuticals, небольшой торговавшейся на бирже компании, которую он только что возглавил. Как и Protiva, Tekmira была создана Inex, которая год назад наконец была ликвидирована, но успела перевести остатки активов в Tekmira. Перед Мюрреем собрались 15 бывших ученых Inex, которые перешли в новую компанию после поглощения. В их числе был Томас Мэдден. «К сожалению, ребята, нам с вами скоро придется расстаться», — сказал им Мюррей.
Цена прививки: почему обязательная вакцинация имеет смысл
Увольнение Мэддена было одним из последствий масштабного судебного разбирательства, вызванного тем, что и Inex, и Protiva по отдельности работали вместе с Alnylam над системой доставки препаратов. Спор продлился много лет. На каждом новом этапе Мюррей и Маклахлан обвиняли Мэддена и Каллиса в том, что они присвоили их идеи. Каллис и Мэдден, оскорбленные такими обвинениями, все отрицали. Иногда они выдвигали встречные обвинения, утверждая, что Мюррей и Маклахлан действовали неправомерно.
Первый раунд судебных заседаний привел в 2008 году к мировому соглашению, по условиям которого Protiva выкупила Tekmira. В объединенной компании Мюррей занял пост CEO, Маклахлан — научного директора, а Мэдден был вскоре уволен. Несмотря на понесенный ущерб, в 2009 году Мэдден и Каллис основали новую компанию, чтобы продолжить работать с Alnylam. Tekmira в ответ предъявила иск к Alnylam, заявив, что биотех-компания из Массачусетса вступила в сговор с Мэдденом и Каллисом, чтобы дешево завладеть системой доставки Маклахлана. Alnylam отрицала обвинения и, конечно же, предъявила встречные иски, утверждая, что она просто хотела сотрудничать с Мэдденом и Каллисом, которые создали улучшенную версию одного из четырех типов липидов, входящих в систему доставки.
Этот раунд судов завершился в 2012 году, когда Alnylam согласилась выплатить Tekmira $65 млн и вернуть ей десятки патентов. Среди них были и патенты на улучшенный вариант липида, который Мэдден разработал для Onpattro. По условиям соглашения, новая компания Каллиса и Мэддена получила ограниченную лицензию на использование системы доставки Маклахлана, чтобы создавать новые мРНК-продукты с нуля.
В разгар яростных судебных сражений с Маклахланом впервые связалась венгерский биохимик Каталин Карико. Карико одной из первых поняла, что система доставки Маклахлана была ключом к подлинному потенциалу мРНК-препаратов. Еще в 2006 году она начала писать Маклахлану письма, убеждая его включить ее революционную мРНК с измененным химическим составом в его системы доставки на основе четырех липидов. Занятый судами, Маклахлан отклонил ее предложение.
Карико не сдалась. В 2013 году она прилетела на встречу с топ-менеджерами Tekmira и заявила, что готова переехать в Ванкувер и работать в прямом подчинении у Маклахлана. Tekmira отказалась. «Moderna, BioNTech и CureVac — все они хотели, чтобы я у них работала, но мой личный фаворит, Tekmira, не был заинтересован», — говорит Карико, которая в итоге устроилась в BioNTech.
Тем временем гендиректор Moderna Стефан Бансель тоже пытался решить загадку системы доставки. Бансель вел с Tekmira переговоры о сотрудничестве, но они зашли в тупик: в какой-то момент Tekmira сообщила, что хочет получить не меньше $100 млн сразу плюс роялти. Вместо это Moderna решила сотрудничать с Мэдденом, который все еще работал с Каллисом в их фармацевтической компании Acuitas Therapeutics.
В феврале 2014 года Маклахлану исполнилось 50 лет. Его спутница жизни Карли Сибрук пригласила его в ванкуверский театр «Империал», где, как оказалось, собрались их друзья и родственники. К его удивлению, она появилась в свадебном платье, а их двое детей встретили Маклахлана с карточками, на которых было написано: «Ты женишься на маме?» Сибрук никогда не считала брак важным, но диагностированный рак повлиял на ее мировоззрение, а свадьба — на его.
Обновление защиты: стоит ли спешить с ревакцинацией
Из-за судебных тяжб и бесконечных корпоративных маневров ученый-трудоголик выгорел. Чувствуя себя побежденным, в 2014 году Маклахлан уволился из Tekmira. Он продал свою долю в компании, приобрел подержанный автодом Winnebago Adventurer за $60 000 и отправился с новой женой, детьми и собакой в путешествие длиной 8300 км по Канаде. «Я был вымотан и подавлен», — говорит он.
После ухода Маклахлана Мюррей переименовал Tekmira в Arbutus BioPharma и решил, что компания должна заняться разработкой препаратов для лечения гепатита совместно с нью-йоркской фармацевтической фирмой Roivant Sciences. Тем не менее, он сохранил патенты на систему доставки лекарств на основе четырех липидов.
В свою очередь компания Мэддена Acuitas заключила с Moderna сублицензионное соглашение на использование технологии доставки в разработке мРНК-вакцины против гриппа. Мюррей был уверен, что Мэдден не имел права заключать такую сделку, поэтому в 2016 году он направил уведомление о том, что собирается расторгнуть лицензионный договор с Acuitas. Как водится, два месяца спустя Acuitas, отрицавшая нарушение каких-либо договоренностей, подала иск в суд Ванкувера. Мюррей сразу же предъявил встречный иск, развязав новое судебное сражение. Важно отметить, что все эти иски напрямую касались мРНК.
После двух лет разбирательств стороны заключили мировое соглашение. Мюррей лишил Томаса Мэддена лицензии на технологию доставки Маклахлана в отношении любых будущих препаратов, кроме четырех продуктов, которые Moderna уже начала разрабатывать. Мюррей в свою очередь утратил права на некоторые другие технологии Мэддена. Затем Мюррей и Roivant основали компанию Genevant Sciences специально для того, чтобы передать ей интеллектуальную собственность, связанную с системой доставки, и монетизировать ее.
Некоторые компании быстро воспользовались этим. Через несколько месяцев гендиректор BioNTech Шахин заключил с Genevant соглашение об использовании системы доставки в пяти существующих программах BioNTech по разработке онкологических мРНК-препаратов. Кроме того, компании договорились о сотрудничестве в рамках пяти других мРНК-программ, направленных на лечение редких заболеваний. Договор не содержал положений о том, что система доставки может быть использована для решения совершенно непредвиденных задач — вроде пандемии коронавируса.
Moderna выбрала иную стратегию. Она подала иски в Бюро США по патентам и товарным знакам, пытаясь аннулировать серию патентов, связанных с системой доставки Маклахлана, которые теперь были в распоряжении Genevant. Однако к июлю 2020 года, когда Moderna проводила клинические испытания своей вакцины, судебный орган отклонил требования в отношении большинства самых важных патентов. Сейчас Moderna оспаривает это решение.
Можно ли заболеть после прививки и сколько работают антитела: ответы на главные вопросы о COVID-19
После того, как вакцины Moderna и Pfizer/BioNTech были одобрены, Дрю Вайсман, известный исследователь мРНК из Университета Пенсильвании, написал в рецензируемом научном журнале, что обе вакцины используют системы доставки, «схожие с продуктом Alnylam Onpattro», но с иной версией одного из липидов. Вайсман отметил, что обе компании задействовали Т-образное соединение. Томас Мэдден, который работал над системой доставки вакцины Pfizer-BioNTech, настаивает, что использовал усовершенствованные версии двух из четырех видов липидов. Мэдден настаивает, что ни Onpattro, ни вакцина Pfizer-BioNTech не получили бы одобрение FDA, если бы его команда не доработала липиды. Маклахлан пренебрежительно называет новые вариации «итеративными инновациями».
В письменном заявлении для Forbes Рей Джордан, директор по корпоративным связям Moderna, сообщил: «Я могу подтвердить, что мы действительно получали лицензию на интеллектуальную собственность Tekmira для некоторых наших более старых продуктов. Однако наши последние продукты (в том числе вакцина против коронавируса) задействуют новую технологию».
BioNTech отказалась от комментариев. Научный директор Pfizer Микаэль Долстен заявил, что вакцина Pfizer-BioNTech полностью защищена патентами и что в процессе создания первого одобренного мРНК-продукта Pfizer изменил систему доставки, чтобы иметь возможность производить 3 млрд доз в год. «В малом и в крупном масштабе необходимы разные процессы, и некоторые концепции, которые могут выглядеть похожими, основаны на развитии науки и на достижениях во множестве разных областей, — говорит Долстен. — Нужно с осторожностью подходить к утверждениям, будто, если у двух явлений схожие названия и уровни молярной концентрации, то это одно и то же».
Genevant отказалась от комментариев. Компания, кажется, оказалась втянута в неравный бой. В мае администрация Байдена поддержала отказ от патентов на вакцины против COVID-19. По иронии это решение окажется скорее выгодным для Moderna, BioNTech и Pfizer, поскольку Genevant больше не сможет заявлять требования на их гигантские доходы от вакцин.
Это ничего не меняет для Иэна Маклахлана, чья роль в том, что стало, возможно, важнейшим медицинским открытием века, была практически полностью стерта биотех-отраслью. «Я абсолютно уверен, что внес свой вклад, — говорит он. — У меня смешанные чувства по поводу того, как его описывают, но я точно знаю происхождение технологии».
Перевод Натальи Балабанцевой