Расшифровать ДНК: как компания Illumina ускоряет генетическую революцию

Малышка Шелби появилась на свет в 2000 году и при рождении выглядела бессильной, как тряпичная кукла. Девочка постепенно училась ходить и разговаривать, но делала это медленно и не успевала за стандартными этапами развития. К четырем годам она была прикована к инвалидному креслу, а в пятом классе начала пользоваться компьютеризированным голосом для общения с людьми. Ее мать, Рене Валинт, в отчаянии отвезла Шелби в клинику Майо в Рочестере, штат Миннесотта, чтобы лучшие врачи страны США обследовали ее в очередной раз.

«Они все разводили руками и говорили: «Мы понятия не имеем, что с ней происходит», — вспоминает Рене. — В тот момент она вообще не могла двигаться. Я ее купала, кормила. Она даже не могла глотать. Мне приходилось сгущать жидкость, чтобы она могла глотать и не давиться. Это было похоже на кошмарный сон. Это был конец. Дальше идти было некуда».

Но решение пришло тогда, когда его меньше всего ждали.

Врачи в Трансатлантическом институте исследований генома в Фениксе воспользовались новой технологией секвенирования (определения последовательности) ДНК, чтобы изучить гены Шелби. На основе данных исследования они предположили, что у нее может быть положительная реакция на препараты, повышающие уровень допамина — наподобие тех, которые прописывают пациентам с болезнью Паркинсона. Через три месяца Шелби смогла встать. На следующий день она сама пошла в школу и с тех пор обходится без инвалидного кресла. Сейчас она любит танцевать.

Сегодня наблюдается бурный рост рынка приборов для секвенирования ДНК. Крупнейшие онкологические центры используют их, чтобы правильно назначить препараты пациентам, у которых других вариантов уже не осталось. Секвенаторы ДНК теперь позволяют диагностировать синдром Дауна и другие генные нарушения еще на стадии эмбриона — достаточно пробирки с кровью матери. Они приходят на смену устаревшим и дорогим способам анализа ДНК.

За последние 13 лет стоимость секвенирования сократилась просто невероятно — со $100 млн за геном человека до всего лишь $1000.

Еще один удивительный факт: бенефициаром революции в сфере расшифровки ДНК является всего лишь одна компания — Illumina из Сан-Диего.

И основная заслуга в этом принадлежит одному предпринимателю — ее генеральному директору 61-летнему Джею Флэтли. Именно под его руководством Illumina восемь лет назад заняла лидирующие позиции на рынке секвенаторов ДНК, и с тех пор ее доля составляет около 80%. При этом компанию постоянно осаждают конкуренты с широкими карманами.

С 2008 года годовые продажи и прибыль Illumina выросли синхронно на 147% и сегодня составляют $1,42 млрд и $125 млн соответственно. За этот же период акции компании выросли на 617%, а ее рыночная капитализация достигла $23 млрд.

«У нас есть свои методы расчета потенциала рынка, — говорит Флэтли. — Если мы не сбавим набранный темп и останемся лидерами в области секвенирования, то в ближайшие 5-10 лет мы сможем вывести компанию на уровень фантастической прибыльности».

По прогнозу Macquarie Securities, рынок дешифраторов ДНК может вырасти в десять раз, достигнув $23 млрд. Illumina сейчас активно расширяет штат и производство и планирует выйти на уровень продаж в $5-10 млрд в год.

«Компания с долей на рынке от 80% до 90%, которая так стремительно развивает технологии, что за ней не могут угнаться конкуренты, — большая редкость, — говорит Кэти Вуд, директор по инвестициям из ARK Investment Management. — Этот сектор сейчас на этапе формирования. Я знаю, что оценка этого рынка в $20 млрд звучит невероятно, но это правда».

История успеха Illumina — не про гениальную идею или про счастливую догадку, которая больше никому не пришла в голову. Скорее, это история о педантичной, близкой к идеалу реализации, которая стала возможна исключительно благодаря заданным Флэтли стандартам. «Я не ученый, — говорит генеральный директор, получивший образование инженера-технолога в Стэнфорде. — Моя роль в Illumina заключается не в том, чтобы помочь совершить научный прорыв. Я забочусь о том, чтобы мы делали отличный продукт и максимально оперативно поставляли его на рынок».

Флэтли — приятный в общении, но скучный человек. Он сидит в офисной ячейке (потому что недолюбливает отдельные кабинеты) в голубой рубашке с расстегнутым воротником. Он не склонен произносить монологи об изменении мира.

Даже его собственный геном, когда он в первый раз проанализировал его последовательность, оказался заурядным.

Самой интересной деталью оказался ген мутации под названием «семейный холодовой аутовоспалительный синдром». В его случае это проявилось всего в одном симптоме: в детстве у Флэтли на холоде возникало раздражение кожи. Но благодаря своей сосредоточенности на реализации он, вероятно, один из самых эффективных руководителей в медико-биологической отрасли. А может быть, и в любой отрасли.

Illumina была основана в 1998 году, когда еще не существовало ни самих секвенаторов, ни даже их прототипов. Основатели компании пригласили Флэтли на работу в 1999 году. Перед этим он успешно продал свой предыдущий проект — Molecular Dynamics — за $300 млн. В то время в Illumina даже еще и не думали зарабатывать на определении последовательностей ДНК. К слову, тогда разовая подобная процедура стоила $360 млн для одного человека. Компания планировала заниматься моментальными снимками генов.

К тому моменту на рынке уже был сильный игрок — компания Affymetrix, которая производила ДНК-микроматрицы — крошечные стеклянные пластинки со специфическими паттернами генов. Эта технология основывалась на том, что четырехбуквенный код ДНК — A, G, T, C — в двух противоположных нитях соединяется определенным образом: A с T, G с C. То есть если противоположная последовательность присутствует, скажем, в крови, то она присоединяется к генной матрице по примеру ленты-липучки. Но в Illumina придумали кое-что получше: поместить ДНК не на пластины, а на микроскопические шарики. Таким образом, они увеличили поверхность исследуемого материала, повысили соотношение сигнал/шум, благодаря чему планировали получать более точные результаты.

Флэтли сумел привлечь $100 млн, пока акции генных компаний были на взлете. Он сделал все возможное, чтобы спасти Illumina, когда их партнерская компания Applied Biosystems, тогда ключевой производитель ДНК-секвенаторов, пошла ко дну. Флэтли был внимателен к своим сотрудникам и лично подписывал поздравительные открытки с днем рождения каждому из них, пока в 2006 году штат Illumina не превысил 500 человек.

Кроме того, он был одержим идеей, что с ним должны работать только правильные люди. Однажды он даже уволил одного из основателей компании — директора по науке Энтони Чарника. Тот утверждал, что Флэтли решил расстаться с ним из-за его клинической депрессии; в 2002 году он подал иск против компании и по решению суда выиграл $7,2 млн (тогда это составило 20% от убытка компании за год).

Флэтли говорит, что это решение было самым тяжелым моментом в его карьере.

Но вскоре, после пузыря, который возник вокруг генных компаний, инвесторы начали терять веру в этот рынок. В 2003 акции Illumina, которые до этого торговались по $22, рухнули до $1. Но именно в этот момент Illumina усовершенствовала свой аппарат, улучшив оптику и химические элементы. В итоге он стал точнее, чем слайдеры Affymetrix. В 2006 году объем продаж Illumina составил $184 млн при  $355 млн у Affymetrix. А еще через год Illumina уже была крупнейшим производителем ДНК-микроматриц. Сейчас чипами от Illumina пользуются все — от фермеров (в целях размножения скота) до калифорнийской компании 23andMe, которая консультирует своих клиентов насчет их генетических предрасположенностей. Affymetrix же сейчас стремительно теряет прибыль при рыночной капитализации в $650 млн.

Но Флэтли уже думает наперед и не собирается полагаться на одни микроматрицы. Они способны на моментальное фиксирование, которое определяет только один специфический вариант генов. А что будет, если стоимость расшифровки гена или даже генома человека снизится? Стартап 454 Life Sciences из Коннектикута недавно разработал ДНК-секвенатор, который может расшифровать геном человека не за $100 млн, а за $250 000.

Флэтли заявил совету директоров, что Illumina может по-прежнему почивать на лаврах и подсчитывать барыши, но рано или поздно любая технология становится устаревшей.

Флэтли предложил свое решение: совершить крупное приобретение. В начале 2007 года он потратил $600 млн в акциях (это втрое больше годового объема продаж Illumina) на покупку компании Solexa, разработавшей экспериментальный ДНК-секвенатор, который расщеплял и заново собирал молекулу по мелким элементам в большом масштабе, после чего производилась компьютерная дешифровка результатов. Эта сделка помогла совершить прорыв в отрасли. К 2008 году приборы Illumina с новыми технологиями могли секвенировать геном человека всего за $100 000.

Тем временем конкуренты, среди которых компания LifeTechnologies (с объемом продаж в $4 млрд) и PacificBiosciences (стартап, привлекший $570 млн инвестиций), пытаются отвоевать позиции у Illumina, но пока безуспешно. LifeTechnologies некоторое время назад довольно уверенно вышла на рынок со своей оригинальной технологией, но не смогла удержать динамику продаж.

В PacBio планировали использовать для секвенирования ДНК лазеры, но выяснилось, что у этой технологии слишком высокий процент ошибок, к тому же скорость обработки информации не позволяла конкурировать с наработками Illumina.

«Сегодня сложно найти что-то или кого-то, кто бы мог потеснить их на рынке, — говорит Дэниел МакАртур, генетик из Центральной клиники штата Массачусетс. — Практически все революционные прорывы в этой сфере были совершены с помощью технологий Illumina. Это поразительное достижение».

Успехи Illumina заставали конкурентов врасплох.

Флэтли вспоминает, как в 2010 году встречался с Джонатаном Ротбергом, основателем стартапа «454». Тот продемонстрировал ему ДНК-секвенатор на основе полупроводниковой технологии, который был меньше аналогов и стоил $50 000 — в десять раз меньше приборов Illumina. Флэтли прищурился и поинтересовался, кого Ротберг считает своими конкурентами. «У нас нет конкурентов, — отрезал Ротберг. — Мир вскоре поймет, что лучше этой модели ничего нет».

Звучало амбициозно, но вот только Illumina объявила о собственной новинке по сопоставимой цене всего через несколько недель после того, как компания Ротберга начала работу. Команда Флэтли работала над своим аппаратом с 2008 года, и, хотя LifeTechnologies в итоге купили стартап Ротберга за $725 млн, они все равно не смогли поспеть за Illumina. «Реализация важнее всего остального», — говорит Мустафа Ронаги, изобретатель ключевой технологии определения последовательности ДНК, который сейчас управляет технологиями в Illumina.

Швейцарский фармацевтический гигант Roche осознал, что Illumina недосягаема в тот момент, когда провалились его собственные попытки войти на этот рынок. В декабре 2011 года генеральный директор компании Франц Хумер встретился с Флэтли и объявил ему, что планирует купить Illumina. И лучше, если это будет дружественное поглощение, предупредил Хумер.

Но Хумер еще не знал, с кем имеет дело.

Совет директоров Illumina во главе с Флэтли отверг предложенные Roche $5,7 млрд — они решили, что их недооценивают. Roche перешел в наступление — произошло это в первый день работы финансового директора Illumina Марка Стэпли. «Я наблюдал, как человек, вырастивший компанию за десять лет с нуля, говорит: «Мы поступим так, как будет лучше для акционеров».

Финансисты говорили Флэтли, что это всего лишь вопрос времени, швейцарцев ничто не остановит: незадолго до этого Roche купила лидера биотехнологий Genentech и собиралась проводить экспансию дальше. Однако акционеры встали грудью за Флэтли. Джейсон Янг из Morgan Stanley (третий крупнейший акционер Illumina) заявил, что не продаст свои акции ни за какую цену. Компании-инвесторы тоже продемонстрировали солидарность с Illumina. В итоге Roche пришлось идти на попятную. «Мы получили фантастическую поддержку, — говорит Флэтли. — Нам повезло: несмотря на то что руки у них длинные, карманы у Roche оказались недостаточно глубокими». Сейчас Illumina стоит в четыре раза больше, чем предлагала Roche два года назад.

Roche отступила, а Флэтли пошел дальше — на новые рынки.

Ученые выяснили, что анализ ДНК-маркеров в крови беременной женщины позволяет обнаруживать различные отклонения, в том числе синдром Дауна. В январе 2013 года Illumina приобрела компанию Verinata Health, разработки которой были самыми передовыми в этой области. Уже сейчас доход от продаж перинатальных тестов — около $300 млн, а во всем мире, по мнению аналитиков, он может достичь $3 млрд.

Год спустя Illumina преодолела долгожданный рубеж: запустила X10 — систему, которая может секвенировать геном человека с высокой точностью всего за $1000. Сегодня компания продает эти секвенаторы исключительно партиями по 10 или больше штук на $1 млн в год. Фактически ученые больше не ограничены в своих возможностях и могут исследовать геномы любого количества пациентов. «Инструменты теперь достаточно хороши для того, чтобы мы могли проанализировать  гены 10, 20, 30 000 человек», — говорит Эрик Лэндер, директор Института Броуда (BroadInstituteofMIT&Harvard), который приобрел 14 аппаратов у Illumina. Крейг Вентер из компании Human Longevity приобрел 20 аппаратов X10, чтобы разгадать тайну старения. Миллиардер Патрик Синсянь (№101 в глобальном списке миллиардеров , состояние — $12 млрд ) и его Providence Health System (американская сеть из 34 больниц) приобрели 10 аппаратов, чтобы проанализировать гены 22 000 онкологических пациентов, которые к ним обращаются ежегодно.

Технологиями и аппаратами Illumina пользуются компании, которые уже много лет специализируются на генетическом тестировании — Myriad Genetics и Genomic Health. Плюс много новичков, которые жаждут взорвать этот рынок. Так, компания Invitae, созданная основателем GenomicHealth Рэнди Скоттом, предлагает пациентам любой из 3000 генетических тестов за фиксированную цену в $1500. Компания Counsyl из Сан-Франциско использует технологию для определения генетической предрасположенности к раку и для анализов будущих родителей.

Огромные возможности открываются в сфере онкологических исследований, рынок которых может достигать $11 млрд.

Показательна история 60-летней Хезер Фолвайлер. Во время отпуска во Вьетнаме и Камбодже у нее начались головные боли, а потом и проблемы с двигательными функциями в левой половине тела. Когда она вернулась домой, у нее случился судорожный припадок. Приехавшие в 2 часа ночи врачи скорой с помощью компьютерной томографии обнаружили у нее в мозге образование. Опухоль удалили. Однако чуть позже у Фолвайлер нашли еще одну опухоль в кишечнике. Врачи решили,  что опухоль слишком велика, чтобы ее можно было удалить, и отправили ее домой. «Я практически опустила руки», — говорит она.

Но один из врачей отправил образец опухоли на генетический анализ в Foundation Medicine — компанию, созданную при поддержке Билла Гейтса и Google Ventures, которая пользуется секвенаторами Illumina для определения мутаций в 236 генах, чтобы максимально эффективно подбирать препараты для лечения. По итогам исследования ей выписали препарат Xalkori от Pfizer, благодаря которому опухоль в кишечнике стала неразличимой и не менялась в размере больше года. «Я чувствую себя так же, как два с половиной года назад», — говорит Фолвайлер.

Направление онкологических исследований для компании — одно из ключевых. Флэтли несколько месяцев убеждал Ричарда Клауснера, бывшего директора Национального института рака (США), занять должность главного медицинского специалиста в Illumina. Как-то за обедом Клаузнер имел неосторожность в порядке дружеского совета предложить схему развития Illumina на будущее. В результате Флэтли сказал ему: «Именно в этом направлении мы и хотим двигаться. Но я не смогу повести компанию туда. А вы сможете».

Следующим прорывом, говорит Клаузнер, станет секвенирование ДНК в раковых клетках или в крови без применения компьютерной томографии. Состояние онкологических пациентов можно будет отслеживать с помощью анализов крови, а в будущем — выявлять болезнь на ранних стадиях. А пока Клаузнер стремится привлечь к сотрудничеству страховые компании, чтобы доказать, что в отличие от большинства других медицинских технологий, улучшение качества диагностирования с помощью секвенирования ДНК приведет к сокращению расходов на здравоохранение, а не к их росту. Диагностика часто становится коммерческой услугой, но Клаузнер уверен, что с секвенированием этого не произойдет.

Другие конкуренты тем временем дышат в затылок. Британская Oxford Nanopore, бывший партнер Illumina, говорит, что работает над созданием секвенаторов размером с флешку; Roche не оставляет попыток и недавно купил стартап Genia Technologies за $350 млн. Но Флэтли уверен, что в сферу влияния Illumina, которая охватывает не только приборы, но также программное обеспечение для работы с данными генетических исследований, никто не сможет вторгнуться в ближайшее время.

С ним сложно не согласиться. Стоимость секвенирования ДНК человека сейчас составляет меньше одной тысячной от уровня 14-летней давности, когда Флэтли приступил к руководству Illumina.

Но компания не собирается останавливаться на достигнутом.

В Illumina рассчитывают снизить цену еще больше.

Директор по технологиям Ронаги вспоминает, что каждый раз, когда с новыми аппаратами Illumina стоимость секвенирования сокращалась в пять-десять раз, на рынке происходило потрясение. Он предсказывает появление секвенаторов ДНК по цене в $10 000 (модели среднего сегмента от Illumina стоят $250 000), что откроет новые рынки и новые возможности для лечения. «У нас довольно ошеломляющие планы на ближайшие три-пять лет», — говорит Флэтли.