Лекарство от Людей Икс: как два доктора заработали более $1 млрд на мутациях
В пригороде Далласа живет инструктор по аэробике, которой сорок с лишним лет, и уровень холестерина у нее в крови настолько низок (он составляет одну шестую от уровня обычного человека), что, по мнению ученых, ей не грозят сердечные заболевания, как бы она ни питалась. В Германии, в Берлине в больницу поступил маленький ребенок с невероятно развитыми мышцами. Ему четыре года, но он может держать по трехкилограммовой гантели в каждой вытянутой руке.
Такие люди, генетические мутанты, как будто вышедшие из историй о Людях Икс, не просто одарены природой. Они открывают дорогу в будущее человеческого здоровья, по которой двигается вперед 53-летний Джордж Янкопулос, директор по науке Regeneron Pharmaceuticals. Разработанное им лекарство, основанное на изучении мутаций сердца, — одно из самых замечательных новшеств в фармацевтике. Еще одно лекарство, созданное после изучения того самого малыша-геракла, может помочь онкологическим больным, у которых ослабевают мышцы. Другие препараты Янкопулоса — от астмы, ревматического артрита и рака — сейчас проходят клинические тесты. Все они основаны на уникальном методе, созданном его командой — они вводят подопытным мышам большие цепочки человеческого ДНК, а затем на основе полученных данных быстро создают лекарства для людей.
Три лекарства Янкопулоса уже поступили в продажу, и это удивительное достижение для отрасли, в которой ученые трудятся всю жизнь, разрабатывая один препарат, а если им удается создать два, то с ними обращаются как с суперзвездами. Увы, два лекарства из трех оказались коммерческими неудачами: лекарство от редкого генетического заболевания и онкологическое средство. Поэтому большой успех пришел к нему только в конце 2011 года, когда в продажу поступил препарат Eylea, дающий возможность лечить основную причину слепоты у взрослых. Продажи этого лекарства в 2012 году составили $838 млн, а в этом году ожидается, что выручка достигнет $1,3 млрд.
Но Regeneron стал одной из самых инновационных компаний в мире (в этом году они заняли четвертое место в списке Forbes) не только из-за удачных научных разработок. Как минимум вторая половина успеха принадлежит основателю и генеральному директору компании Леонарду Шлайферу, который в течение двух десятилетий поддерживал Янкопулоса. Шлайферу 61 год, он врач по образованию и в то же время один из самых прозорливых бизнесменов, специализирующихся на биотехнологиях. «Джордж был слишком талантливым, — рассказывает Шлайфер, — его окружали талантливые люди. Вопрос, сможем ли мы это сделать, не стоял. Вопрос заключался в том, когда мы сможем это сделать».
И они смогли это сделать, причем вывели на рынок новые препараты с минимальными затратами. Проведенный Forbes анализ 220 лекарств, на производство которых за последние десять лет получили разрешение публичные компании, показал, что те компании, которые создали три и более препаратов, потратили на исследования и разработку в среднем по $4,3 млрд на одно лекарство. Расходы крупных корпораций еще больше: Merck — $5,5 млрд, Pfizer — $7,8 млрд, Sanofi, партнер Regeneron по многим проектам, — и вовсе $10 млрд. Сколько потратил Regeneron на одно лекарство? Только $736 млн.
В результате Шлайфер вот-вот станет миллиардером. Его капитал, в основном состоящий из акций Regeneron, оценивается в $800 млн. А тем временем Янкопулос заработал больше денег, чем какой-либо ученый-биолог в истории. В прошлом году он получил компенсационный пакет размером $82 млн, также в основном в виде акций, обогнав таким образом всех руководителей американских корпораций за исключением Ларри Эллисона. Состояние Янкопулоса оценивается в $400 млн.
Но, несмотря на медицинский и финансовый успех, Янкопулосу еще предстоит создать лекарство, которое действительно изменит мир. Его новые проекты — лекарства от сердечных заболеваний и астмы — могут оказаться теми средствами, которые спасут тысячи жизней. Во время моего посещения штаб-квартиры Regeneron я увидел, как выглядит человек, который буквально живет в лаборатории. Седая щетина соседствовала с бородкой в стиле Ван Дайка, шнурки его «оксфордов» были развязаны, а на рубашке была видна дырка. Доска в его кабинете была покрыта записями, сделанными его детьми, которые навещают его на работе.
Первые шаги
Компания Regeneron фактически родилась в китайском ресторане. В 1988 году Шлайфер, который был тогда доцентом неврологии Медицинского колледжа Вейль Корнелл (часть Корнелльского университета), нацарапал на салфетке условия сделки с венчурным подразделением Merrill Lynch и вышел из ресторана, получив инвестиции на сумму $1 млн, должность генерального директора и новую компанию, которая должна была заниматься лечением заболеваний нервной системы.
Один из консультантов рассказал Шлайферу о «молодой суперзвезде своего поколения» — Янкопулосе, которому тогда было 28 лет и он уже являлся профессором Колумбийского университета. У Янкопулоса была уникальная причина, по которой он решился выслушать Шлайфера. Его отец — греческий иммигрант, приехавший в Америку в надежде заработать потерянное при нацистах состояние, — был возмущен тем, что его блистательный сын выбрал для себя так плохо оплачиваемую академическую работу. Янкопулос получил гранты в размере $2 млн на восемь лет, но по их условиям его заработок составлял всего $35 000. Отец сказал, что Америка должна платить ему намного больше.
Янкопулос уже разыскивал возможное место для будущей лаборатории Regeneron, но никак не мог принять окончательного решения о работе со Шлайфером. В конце концов он пришел на встречу в итальянский ресторан вместе со своим отцом. «Я собирался уговаривать Джорджа, но его отец решил проинтервьюировать меня», — рассказывает Шлайфер. Отец дал добро, и Янкопулос подписал контракт.
Но восемь ученых, которые согласились работать с Янкопулосом в Колумбийском университете, не захотели пойти за ним. В те дни работа на корпорацию фактически ставила крест на академической карьере. У Янкопулоса была лаборатория площадью 930 кв. м, но он никак не мог найти хоть кого-нибудь, кто бы согласился в ней работать. Первого сотрудника, безработного теоретического физика, интересовавшегося биологией, Янкопулос нанял только через несколько месяцев, а ядро своего научного коллектива создал через два года.
Сначала дорога к славе казалась простой. Янкопулос выяснил, что факторы роста, ускоряющие процесс выздоровления, содержались в мозгу в таких же белках, как и в остальном теле. Надо выделить один из них, поместить в мозг пациентов, и — ррраз! — компания поможет больным, страдающим боковым амиотрофическим склерозом. Шлайфер уже представлял, как они будут торжествовать и начнут считать свои деньги, пока жизни их пациентов будут меняться к лучшему. Вместо этого лекарство не прошло клинических испытаний.
Удрученный Шлайфер сделал Янкопулосу неожиданное предложение: «Почему бы нам не пригласить Роя Вагелоса. Может быть, он поможет нам выбраться из этой ситуации». Идея была дерзкой. Вагелос тогда возглавлял одну из крупнейших фармацевтических корпораций Merck и был одним из самых известных и уважаемых руководителей в истории фармацевтической промышленности. Им повезло — в Merck началась реорганизация управления, и Вагелос решил уйти из компании, поэтому согласился встретиться с молодыми бизнесменами.
Янкопулос проработал всю ночь после корпоративной праздничной вечеринки и подготовил презентацию. Вагелосу увиденное понравилось: он стал председателем совета директоров Regeneron. «В этой компании прекрасный генеральный директор и прекрасный директор по науке,— говорит Вагелос, — и, вы знаете, в этом симбиозе вся суть работы в нашей отрасли».
После этого были новые неудачи: второе лекарство от бокового амиотрофического склероза и препарат для снижения веса. А потом все-таки случился прорыв. Янкопулос и его команда придумали, как превратить клеточные рецепторы в «ловушки», которые будут останавливать факторы роста в крови.
Первая выведенная Regeneron на рынок «ловушка» лечила редкое заболевание почек, и в 2008 году она взорвала рынок. Препарат проложил дорогу для других успешных лекарств — Zaltrap и Eylea. После того как Eylea был одобрен для продажи в ноябре 2011 года, акции Regeneron взлетели больше чем на 400%.
Эксперименты с мутацией
Вылавливание факторов роста и создание лекарств-«ловушек» были только первым шагом. По мнению Янкопулоса, ключом к созданию новых медицинских препаратов являются технологии, который облегчат и ускорят процесс их разработки. Для этого ему требовались как можно более точные данные воздействия разрабатываемых лекарств на человеческий организм. Проблема с лабораторными мышами, над которыми ставятся первичные эксперименты, очень проста: они не люди, и, несмотря на поразительное количество генетических совпадений, их маленькие тельца не всегда действуют так же, как и человеческие. Общеизвестно, что лекарства, которые уменьшают опухоли у мышей, не производят такое же воздействие на людей, а целая цепочка лекарств от заболеваний крови не удалась, потому что иммунная система мышей оказалась отличной от нашей.
Тогда Янкопулос и его команда разработали метод внедрения до 6 млн символов из человеческого ДНК в геном мыши. Как известно, многие лекарства, созданные в эпоху биотехнологий, являются антителами, своего рода хитро сконструированными бомбами, которые иммунная система использует для нейтрализации патогенных микроорганизмов. Эти препараты традиционно делаются с помощью мышей, а затем их постепенно изменяют, одну аминокислоту за другой, превращая в те антитела, которые принимает человеческий организм. Но у мышей Янкопулоса часть иммунной системы была заменена человеческими генами, что и привело к ускорению процесса создания лекарств.
Французская корпорация Sanofi (один из лидеров фармацевтического рынка с выручкой €35 млрд) оценила перспективы технологий Янкопулоса и c 2007 года решила вкладывать по $100 млн ежегодно в научные проекты Regeneron в обмен на 50% прибыли от лекарств, сделанных в результате этих исследований. За первые два года пять препаратов дошли до стадии тестирования, и тогда Sanofi увеличила финансирование до $160 млн в год, а также взяла на себя основные затраты по клиническим испытаниям, маркетингу и продвижению новых лекарств.
Следующий шаг Янкопулоса: для лучшего использования его технологии нужны не мыши, а мутанты. Как это будет работать? Взгляните, например, на ген под названием PCSK9, который впервые обнаружили во Франции у пациентов с супервысоким уровнем холестерина, что уже в юном возрасте подвергало их риску сердечного приступа. Исследователи из Юго-Западного медицинского центра Университета Техаса изучили огромную базу данных пациентов с сердечными заболеваниями в поисках людей с низким уровнем холестерина. Они выяснили, что есть группа людей с одной испорченной копией гена PCSK9, у которых на 28% снижен уровень холестерина и на 88% уменьшился риск болезни сердца. В мире также есть некоторое количество людей, у которых испорчены два гена PCSK9, среди них упоминавшаяся в начале статье инструктор по аэробике с супернизким уровнем холестерина. Все они здоровы, но у них уровень липопротеинов низкой плотности равен 15 мг на децилитр, в то время как у большинства здоровых людей он составляет 100 мг.
Если говорить простым языком, то логика ученых выглядит следующим образом: когда ген PCSK9 проявляет себя — это плохо, когда он выбывает из строя — это хорошо, и если есть лекарство, которое блокирует этот ген, то оно поможет человеческому организму. Regeneron и Sanofi хотят провести клинические испытания, но готовы ли пациенты делать инъекции ради контроля холестерина? По мнению кардиолога Стивена Ниссена из Кливлендской клиники, настоящий успех ждет лекарство только в том случае, если будет доказано, что оно уменьшает вероятность сердечных приступов и инфарктов намного лучше, чем статины, которые сегодня являются дешевыми лекарствами общего типа.
Янкопулос работает сразу над несколькими препаратами, но сам он больше всего в восторге от лекарства, которое позволит лечить аллергию и астму — болезни, с которыми, по его словами, он почти никогда не сталкивался в детстве. И, конечно, Янкопулос смотрит в будущее. По его мнению, возможность дешево расшифровывать человеческие ДНК открывает дорогу множеству новых экспериментов. Начнется ли новый рывок в медицине? Со временем мы это узнаем.