Пять прорывных направлений в биологии, которые сделают жизнь лучше

Первый за 40 лет ингибитор белка k-Ras для лечения рака 

Одной из сенсаций биотеха в этом году стало одобрение американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) препарата Lumarkras (Sotorasib) — первого низкомолекулярного ингибитора (подавляющее или замедляющее то или иное действие вещество) белка k-Ras.

Ген k-Ras регулирует деление клеток, и его мутации часто ассоциированы с онкологическими заболеваниями — они обнаруживаются в 25% всех опухолей. Однако десятилетиями k-Ras оставался недостижимым для использования лекарств. И через 40 лет с момента его открытия, в мае 2021 года FDA одобрило препарат Lumarkras для лечения немелкоклеточного рака легких, вызванного мутацией k-Ras G12C. При этом одобрение было выдано досрочно, на два месяца раньше срока, что говорит об однозначном клиническом успехе нового лекарства.

Неприступная ранее мишень была покорена благодаря новой технологии, когда молекула лекарства присоединяется к белку ковалентно — такой тип новых лекарств получил название «ковалентные ингибиторы». Это изобретение опирается на новейшие подходы к скринингу лекарств, более осмысленное понимание природы заболеваний: оно стало возможным за счет скоординированной работы тысяч врачей, химиков, биоинформатиков и молекулярных биологов. 

Ковалентные ингибиторы позволят заново переосмыслить возможности старой доброй химии для клинической медицины. Онкология, нейродегенеративные заболевания, инфекции или метаболические нарушения — многие из болезней развиваются за счет нарушения функций мутантных белков, а ковалентные ингибиторы помогут врачам устранять вредоносные белки с минимальными побочными эффектами.

Биомолекулярные конденсаты как новая клиническая мишень

Все живое состоит из клеток, которые можно дальше разделить на цитоплазму, ядро и многочисленные мембранные органеллы. Весь прошлый век общепринятой была парадигма, что все процессы ассоциируются с теми или иными мембранными структурами, которые делят клетку на отдельные биореакторы. Однако с накоплением экспериментальных данных стало понятно, что многие клеточные процессы протекают в структурах нового типа, названных безмембранными биомолекулярными конденсатами. Конденсатами их назвали за счет способности избирательно концентрировать те или иные молекулы в том или ином месте. Образно это можно представить как бизнес-митинг — по определенному сигналу молекулы нескольких профессий объединяются в одном месте для решения задачи, а после выполнения работы молекулы возвращаются в свободное плавание.

Оказалось, что сотни безмембранных конденсатов постоянно работают в наших клетках. Более того, нарушения их работы приводит к хроническим заболеваниям, а образование или растворение конденсатов прямо влияет на эффективность лечения того или иного метаболического процесса. В следующем году первые лекарственные кандидаты, модулирующие биомолекулярные конденсаты, начинают первые доклинические испытания на животных. В случае успеха, следующие годы могут привнести новое направление в фармакологии и биотех, вписав концепцию конденсатов в терминологию онкологии, нейродегенеративных и сердечно-сосудистых заболеваний.

мРНК и вирусные вакцины как препараты будущего 

Этот год сильно отличается от предыдущего, если говорить про коронавирус и пандемию. Общество смогло защититься во многом благодаря быстрому запуску производств вакцин против COVID-19, две из которых (Pfizer-BioNTech и Moderna) являются новейшими мРНК вакцинами, а три других (AstraZeneca, Sputnik, J&J-Janssen) — другой новой платформой для аденовирусной доставки лекарства. В вакцинах используются разные технологии, однако они стабильно снижают вероятность развития тяжелой формы COVID-19 и сокращают число госпитализаций и смертей. 

Пандемия внезапно вывела в топы еще год назад слабо знакомые большинству инвесторов темы РНК-технологий и аденовирусной доставки. И оказалось что эти технологии безграничны — на их основе сегодня разрабатывается и испытывается сотни генных терапий и противораковых вакцин. Этот год принес понимание, как масштабировать и организовывать логистику таких препаратов, а фарма снова показала свои лучшие стороны, справившись с очень сложными задачами. Однако главное, что произошло в 2021 году — это огромный массив клинических и пост-клинических данных по использованию двух новейших типов вакцин, что значительно ускорит разработку новых — не только от инфекций, но и для коррекции других хронических заболеваний.

Искусственный интеллект и моделирование сворачивания белка

Первые шаги в создании ингибитора k-Ras были сделаны на компьютерных моделях, когда очень точную пространственную структуру белка использовали как «замок» для подбора «ключа» — малых молекул, которые бы узнавали мутантные белки и не связывались бы со здоровыми. Для подобных расчетов требуется иметь точную 3D-модель белка-мишени. Раньше это делали только в качестве эксперимента, что долго и дорого. Кроме того, в организме более 20 000 разных белков, и 3D-структуру каждого из них получить невозможно технически.

Поэтому в течение долгого времени несбыточной мечтой была идея научить компьютер строить 3D-модель любого белка по его генетическому коду. И наконец в этом году подразделение Alphabet по разработке искусственного интеллекта DeepMind объявило о создании ИИ-усиленного алгоритма AlphaFold. С помощью метода глубокого обучения, алгоритм научился предсказывать структуру любого белка с нужной точностью, а в июле 2021 года почти 99% всех белков человека были выложены в свободный доступ через базу данных Alphafold. 

AlphaFold — это гигантский прорыв в понимании мира биологии. Точное моделирование белков открывает возможности для глубинного понимания природы заболеваний и подбора лекарств, а также для создания кибернетических моделей организма для проведения клинических испытаний новых типов лекарств на компьютерных симуляторах, вместо того, чтобы рисковать здоровьем пациентов и добровольцев.

Симбиоз человеческого мозга и компьютера

Этим летом, ученые Гарварда в сотрудничестве с Google опубликовали первую 3D-схему одного кубического миллиметра мозга человека. Несмотря на микроскопический объем, схема содержит точное картирование всех активных соединений (говоря по-научному — синапсов, которых насчитали 133 млн на кубический миллиметр) между 57 000 нейронов.

Хотя такой объем представляет собой одну миллионную размера мозга человека, понимание комплексности наших нейросетей критически необходимо для развития терапий нейрозаболеваний, вроде болезни Альцгеймера, и когнитивных искажений. Опубликованная летом статья на bioxriv.org представляет собой фундамент будущих открытий нейробиологии, а по сути является первым шагом к мечте любого нейробиолога — полностью интерактивной карты головного мозга. Сможем ли мы ответить с помощью такой модели на вопросы типа «Что есть наш интеллект»? Вряд ли. Однако понимание структуры любого органа с такой точностью неминуемо открывает новые горизонты для старательных исследователей. 

Например, это очень важно для разработки нейрокомпьютерного интерфейса. Тут невозможно не вспомнить успехи в области телепатического управления компьютером. В основе технологии — ультрачувствительные электроды, вживляемые в мозг пациента. 

Самым запоминающимся в этом году была демонстрация телепатической игры в компьютерный теннис обезьянки из лаборатории компании Илона Маска Neuralink. Позитивный посыл очевиден: появились технологии, позволяющие парализованным людям, замкнутым в своем теле, продолжать общение с миром. 

Работы в этом направление успешно ведет не только Neurolink. Например, компания Synchron в этом году получила зеленый свет на испытания электрода, который позволит парализованным управлять своей жизнью через компьютер без операции на черепе — электрод будет доставляться через кровеносные сосуды, что значительно упрощает процедуру.

Поскольку ввод данных является самым медленным этапом работы на компьютере, мгновенное управление своими гаджетами будет востребовано и вне клинических условий. Развитие нейрокомпьютерного интерфейса неминуемо приведет к созданию кибер средств для мониторинга состояния здоровья пациентов за пределами больницы. Но постепенно гаджеты нового типа попадут и на немедицинские рынки — для военных, полицейских, а позже и для широкой публики будут предложены чипы для усиления своей индивидуальности в метавселенных, для облегчения общения с друзьями и обмена данными с работодателем. Ведь кто откажется от возможности телепатического ввода текста на компьютере, заказа вина в ресторане силой мысли, или возможности распечатать на принтере картину своей мечты прямо из головы? Особенно, если для это уже не требуется делать трепанацию черепа.

Мнение редакции может не совпадать с точкой зрения автора