Антибиотики — особая категория лекарственных препаратов, которые лежат в основе большинства подходов современной медицины. Их применяют не только для лечения бактериальных инфекций, но также для профилактики сепсиса, например при хирургических операциях. Также их используют как вспомогательные препараты при подавлении иммунной системы, что требуется после пересадки органов или при химиотерапии.
Всемирная организация здравоохранения регулярно выступает с тревожными заявлениями о новых случаях устойчивости опасных микроорганизмов к антибиотикам. По прогнозам ученых, при текущих темпах разработки новых препаратов и характере использования имеющихся к 2050 году число жертв «супербактерий» возрастет с нынешних 700 000 в год до 10 млн. ВОЗ призывает активнее искать новые соединения с антимикробным действием и разрабатывать новые подходы в лечении бактериальных инфекций.
Почему никто не хочет разрабатывать антибиотики
Стоимость разработки нового лекарственного препарата с 2002 по 2014 год выросла вдвое и сейчас составляет в среднем $2,5 млрд. С учетом затрат на испытания в соответствии со стандартами FDA стоимость может достигать почти $3 млрд. Крупнейшие фармацевтические компании — за исключением Roche — отказались от разработки новых противомикробных препаратов. Стоимость их разработки такая же, как и у противораковых или противоревматических средств, в то время как окупаемость инвестиций (ROI) значительно ниже. Рынок антибиотиков уже насыщен достаточным количеством дешевых препаратов.
Небольшие биотехнологические компании тоже не стремятся находить решения проблемы антибиотикорезистентности. Помимо высокой стоимости разработок, велик риск не окупить вложения. Показателен пример американской компании Achaogen. Она разработала антибиотик ZEMDRI (действующее вещество — плазомицин), в 2018 году вывела его на рынок, а в апреле 2019-го заявила о банкротстве. Этот случай подчеркивает, что проблема антибиотикорезистентности в принципе может быть решена (препарат доказал свою эффективность в борьбе с мультирезистентными грамотрицательными бактериями), но в то же время показывает, что построить на этом успешный бизнес не так уж просто.
Как для больших, так и для малых компаний разработка антибиотиков в современных реалиях не выгодна. Изменить существующую модель пытаются на государственном и международном уровнях. Так, по мнению бывшего председателя Goldman Sachs британского финансиста Джима О'Нила, нужно возвращать в отрасль крупные фармацевтические компании методом play or pay. Для компаний, не финансирующих противомикробные разработки, по его мнению, нужно вводить дополнительные сборы, а тех, кто успешно вывел на рынок новый препарат, поощрять выплатой от $1 млрд до $1,5 млрд.
Другие стратегии предлагают правительства США, Великобритании и Евросоюза на государственном уровне. Так, FDA облегчает процедуру тестирования новых антимикробных препаратов, рассматривает заявки на их регистрацию в приоритетном порядке и предоставляет дополнительные 5 лет на эксклюзивное право производства препарата. Однако таких мер явно недостаточно, чтобы изменить ситуацию, — необходимо менять рынок. В США предлагают изменить модель использования антибиотиков в госпиталях (от прямых закупок препаратов к лицензиям на использование антибиотиков), в Великобритании — стимулировать разработчиков новых антимикробных препаратов через установление цен на антибиотики на основе воспринимаемой ценности.
Поиск обходных путей
Фундаментальными разработками для борьбы с антибиотикорезистентностью (или поиском путей, как обойти резистентность) занимаются научные коллективы со всего мира. Неординарный подход для избирательного «убийства» только патогенных бактерий предложили биотехнологи из Франции и Испании. Они разработали плазмиду, то есть небольшой фрагмент ДНК, которым бактерии могут обмениваться друг с другом, и зашили в нее гены токсина и антидота к нему.
Подход был опробован на резистентных штаммах возбудителя холеры — Vibrio cholerae. Система генов, зашитая в ДНК, работает таким образом, что токсин переходит в активную форму только при отсутствии антидота, и этот сценарий развивается лишь в резистентных штаммах холерного вибриона. Если штамм чувствителен к антибиотикам, то синтезируется также и антидот, препятствующий переходу токсина в активную форму. «Блокировка» гена, кодирующего антидот, происходит из-за наличия у резистентных штаммов белка SetR, который, собственно, и обеспечивает устойчивость к антибиотикам.
Токсин, ген которого зашили биоинженеры в плазмиду, действует очень быстро и точно. Чтобы дать фору во времени для действия антидота, в ген токсина зашита генетическая последовательность белка-интеина: после синтеза конструкции токсин-интеин-токсин необходимо некоторое время, чтобы вырезать «серединку» и активировать действующее вещество. За это время с «опасными концами» конструкции успевает взаимодействовать антидот. Столь изящная генетическая конструкция, разработанная в рамках фундаментального исследования, демонстрирует принципиально новый подход к борьбе с устойчивыми микробами.
На тестовых объектах — личинках членистоногих и рыбах данио-рерио — методика доказала эффективность. Предохранительный механизм затрудняет выработку резистентности к такому лечению. Современные методы генной инженерии позволяют разработать подобные конструкции почти для любого резистентного микроорганизма. Однако до появления первых препаратов, основанных на этом принципе, может пройти более десятка лет.
Другой подход, в сторону которого смотрит научное сообщество, — это убийство бактерий с помощью вирусов-бактериофагов. Подход этот не нов, в СССР его начали успешно применять еще в 1960-х, а первые, менее удачные попытки предпринимали еще до открытия пенициллина, в 1920-х и 1930-х. Однако антибиотики стали более эффективным и дешевым решением в борьбе с бактериями, и про фаговую терапию забыли — до появления устойчивых ко всем известным антибиотикам супербактерий.
Для системных инфекций, вызванных сразу несколькими патогенными микроорганизмами, этот подход не применяют и сейчас, поскольку под каждый штамм возбудителя необходимо методами генной инженерии разрабатывать уникальный бактериофаг. Однако если инфекция вызвана лишь одним штаммом, который устойчив ко всем известным антибиотикам, фаговая терапия может быть эффективной. Именно такой случай описан недавно в журнале Science: 15-летняя Изабель Карнелл из Лондона большую часть жизни боролась с легочной инфекцией, вызванной Mycobacterium abscessus. После пересадки легкого инфекция возобновилась на фоне искусственного подавления иммунной системы.
На помощь пришли ученые из Питтсбургского университета, где собрана коллекция более чем из 15 000 бактериофагов. Изучив посевы из легкого пациентки, исследователи подобрали три вида фагов, показавших эффективность против инфекции девочки. Спустя трое суток после первой капельницы с коктейлем фагов появились признаки улучшения, а через 6 недель симптомы практически исчезли. Окончательно побороть инфекцию не удалось, и Изабель до сих пор проходит лечение, однако пациентка смогла снова посещать школу и вернуться к нормальной жизни.
Биологам-эволюционистам полюбилась метафора «Черной Королевы» из сказки Льюиса Кэрролла, согласно которой «приходится бежать со всех ног, чтобы остаться на том же месте». Применима она и к ситуации с эволюционной гонкой бактерий, и фармацевтической индустрии. Современная система выхода новых лекарств на рынок устроена так, что с момента обнаружения потенциально эффективной молекулы до выхода коммерческого препарата на рынок может пройти больше 10 лет. Эволюция бактерий идет повсеместно и гораздо более стремительными шагами, что служит причиной тревожных заявлений ВОЗ и неутешительных прогнозов исследователей.