Вероятно, преждевременно называть эту научную работу сенсационной, но нельзя и исключать, что именно на ее основе будет разработана терапия, способная повернуть вспять развитие неврологических симптомов при болезни Альцгеймера. До сегодняшнего дня о таком результате не приходилось и мечтать: максимум, на что могли рассчитывать разработчики препаратов — это остановить или хотя бы замедлить развитие заболевания на ранней стадии. Однако коллектив исследователей китайского происхождения, большинство которых работает в Университете штата Нью-Йорк в Баффало, подошел к решению куда более амбициозной задачи. Они наблюдали у подопытных грызунов практически полное — хотя и временное — восстановление когнитивных функций. Ключом к успеху оказалось вмешательство в эпигенетические механизмы — химические метки на хромосомах, регулирующие работу генов.
Было известно, что при болезни Альцгеймера нарушается работа определенного класса рецепторов в мозгу. Рецепторы нейронов реагируют на вещества-нейромедиаторы, из которых самым известным, наверное, можно назвать допамин. Но в данном случае речь идет о менее популярном и, вероятно, наименее изученном из нейромедиаторов — глутамате. Почти половина всех нейронов головного мозга способны реагировать на глутамат, поскольку содержат соответствующие белки-рецепторы. При появлении молекул глутамата нейрон возбуждается и передает нервный импульс; в этом и состоит механизм действия нейромедиатора.
Глутамат — непременный компонент большинства продуктов питания, причем в состав многих пищевых концентратов это вещество даже добавляется искусственно. Глутамат придает пище характерный «мясной» (или «белковый») вкус. Обычно глутамат, употребленный в составе продуктов питания, поступает в кровь, однако не достигает мозга, поскольку не способен пройти через гемоэнцефалический барьер. Впрочем, очень большое количество съеденного глутамата может все же повлиять на сознание, вызывая легкое возбуждение, сравнимое с эффектом одной чашки кофе.
При болезни Альцгеймера работа глутаматных рецепторов нарушается. Можно было предположить, что это связано с расстройством регуляции соответствующих генов. Было выяснено, что в клетках мозга у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, изменена хромосомная структура, в том числе и в области генов глутаматных рецепторов.
Работа генов человека зависит от того, как именно уложена ДНК в хромосоме вокруг белковых молекул — гистонов. В частности, в молекуле гистона H3 в самом начале белковой цепочки есть аминокислота лизин, к которой иногда бывает привешена химическая группа — метил. Метилированный гистон начинает вести себя по-другому, перекладывая иначе цепочку ДНК и выключая те гены, которые окажутся в этой области. Этот механизм — часть широкого класса регуляторных каскадов, известного под названием «эпигенетика».
Эпигенетические изменения — повышенное метилирование гистонов — наблюдались в клетках мозга, а именно в префронтальной коре, у больных Альцгеймером, а также у лабораторных мышей, моделирующих развитие этой человеческой болезни.
Исследователи из Баффало предположили, что, если помешать клетке метилировать гистоны, активность генов восстановится, глутаматные рецепторы вернутся в строй, и неврологические симптомы болезни Альцгеймера удастся облегчить. Сделать все это можно с помощью химических соединений, блокирующих особые ферменты (эухроматиновые гистон-метилтрансферазы 1 и 2). Когда мышам были введены ингибиторы этих ферментов, наблюдался удивительный эффект: кратковременная память и другие когнитивные функции у грызунов восстановились практически до первоначального уровня.
Эффект от введения препарата длился недолго, около недели. Тем не менее, нету никаких причин, почему препарат не может быть использован на регулярной основе. Кроме того, введение препарата не оказывало влияния на амилоидные бляшки — один из важнейших признаков болезни Альцгеймера — действуя на другом уровне регуляции.
В последней части статьи авторы отмечают, что болезнь Альцгеймера, скорее всего, не сводится к нарушению работы генов глутаматных рецепторов — в этом заболевании участвуют множество факторов, многие из которых еще не изучены. С другой стороны, манипуляции с эпигенетическими механизмами неизбежно влияют на широкий спектр генов. Если в корне болезни Альцгеймера действительно лежит эпигенетика, подход исследователей из Баффало, возможно, позволит одновременно нормализовать работу многих клеточных систем. Возможно, удастся разработать терапию, не только останавливающую развитие болезни, но и снимающую все ее страшные последствия для когнитивной функции и социальной активности пациента.