В конце ноября китайский генетик Хэ Цзянькуй сообщил о том, что ему удалось отредактировать геномы человеческих эмбрионов. Девочки-близнецы родились на свет, и одна из них благодаря отредактированной версии гена CCR 5 оказалась устойчива к заражению ВИЧ-инфекцией. Мировая общественность отреагировала на новость довольно остро, прозвучали вопросы об этической допустимости подобных экспериментов.
На самом деле опыт доктора Хэ сочетает в себе две технологии, давно и успешно применяемые в биологии и медицине. Одна из них — редактирование генов по системе CRISPR-cas9, которое хорошо отработано в применении к зародышам млекопитающих. Вторая часть — техника экстракорпорального оплодотворения, с помощью которой в мире уже появились многие миллионы здоровых детей.
Когда стало известно об успехе китайских генетиков, в клинику «АльтраВита» обратились российские молекулярные биологи, задав вопрос: не объявились ли у нас пациенты, нуждающиеся в услуге геномного редактирования. Они дали понять, что готовы обеспечить молекулярно-биологическую часть технологии. Пока таких пациентов нет, но, видимо, их появление — лишь вопрос времени.
В настоящее время российское законодательство никак не регламентирует подобную деятельность. Однако в большинстве клиник, предоставляющих услуги ЭКО, есть советы по этике, которые, видимо, в отсутствие законодательных норм будут принимать решение о допустимости таких процедур в каждом конкретном случае. Очевидно, главным критерием будет вопрос о тяжести потенциальных последствий для здоровья ребенка, которые процедура геномного редактирования призвана предотвратить. Эти последствия будут сопоставляться с риском самой процедуры, чтобы не нарушить главный принцип медицины: «Не навреди».
Как бы там ни было, о широком применении этого метода говорить пока преждевременно. В этой статье хотелось бы рассказать о том, что даже традиционные техники репродуктивной медицины и генетического анализа позволяют запрограммировать генетическое здоровье будущего ребенка. Эти методы вполне этичны, хорошо отработаны и широко применяются повсюду в мире.
Генетический риск
Каждый человек несет в своих генах патогенные мутации. Каждый ген представлен двумя копиями, по одной на каждой из парных хромосом, и для развития генетического заболевания, как правило, необходимо, чтобы в одном ребенке встретились мутации в одном и том же гене, унаследованные от обоих родителей. Частота носительства может быть достаточно высока (так, патогенные аллели муковисцидоза несут до 5% населения), однако «встречи» мутаций в одном и том же гене происходят значительно реже.
Тем не менее в целом генетические заболевания распространены гораздо шире, чем нам хотелось бы думать. Генетических заболеваний насчитывается около 7000 различных видов, из которых 50% выпадают на детей. 350 млн человек во всем мире страдают от редких заболеваний, из которых 80% являются генетическими. С недугом пытаются бороться 30 млн человек в Европе и один из десяти в США. Для наглядности: если бы все эти люди жили в одном месте, то это была бы третья страна в мире по численности населения. В первый год жизни из-за генетических заболеваний умирают 35% новорожденных. Приблизительно 6% запросов, поступающих в Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (САРР), не диагностированы.
Существуют факторы, заметно повышающие риск проявления наследственного заболевания. Это в первую очередь близкородственные браки, когда велика вероятность, что оба родителя несут мутацию в одном и том же гене. Такая же проблема наблюдается в изолятах, то есть маленьких поселениях, которые долгое время изолированы от основной популяции и отрезаны от миграции генов. Другой фактор — семейная история наследственных заболеваний. Наконец, зрелый возраст родителей сильно повышает риск появления ребенка с анеуплоидией — неправильным числом хромосом в клетках.
Современные техники генетического анализа позволяют существенно снизить, а иногда и полностью исключить эти риски. Если подходить к планированию ребенка осознанно, то любой супружеской паре следует понимать, какие достижения биомедицины есть в их распоряжении.
Естественное оплодотворение
Самый очевидный способ позаботиться о генетическом здоровье ребенка — расшифровать геномы обоих родителей, чтобы исключить наличие мутаций в одних и тех же генах. Число людей в современном мире, обращающихся к услугам коммерческой геномики, ежегодно удваивается.
Кроме того, современные технологии позволяют проконтролировать состояние генома у уже зачатого и развивающегося эмбриона. Был разработан неинвазивный пренатальный тест, в котором исследуется внеклеточная ДНК плода, которая во время беременности циркулирует в крови женщины. Такой метод полностью безопасен для эмбриона, так как для анализа достаточно образца венозной крови женщины, а проникновения в полость матки не происходит. Однако у метода есть определенные ограничения. Анализируемая ДНК происходит из плаценты, а примерно в 1% случаев генетические заболевания имеют мозаичную природу, когда плацента и зародыш генетически различаются. Из-за этого неинвазивный метод может давать ложно-положительный и ложно-отрицательный результат.
Для проверки производится инвазивный тест — пункция амниотической оболочки и взятие пробы жидкости, заполняющей полость амниона, которая предохраняет плод от повреждений. К инвазивному тесту прибегают, к примеру, в тех случаях, когда ультразвуковое исследование указывает на нарушения развития.
Экстракорпоральное оплодотворение
Количество пар, прибегающих к вспомогательным репродуктивным технологиям, постоянно увеличивается. Так, в 2011 году было выполнено 10 000 процедур ЭКО по ОМС, а по результатам прошлого года — более 65 000.
В ходе этой процедуры для оплодотворения используют не одну яйцеклетку, как при обычной овуляции, а сразу до 15-20 ооцитов. На каждом этапе происходит неизбежный отсев, однако на выходе обычно получают 5-6 эмбрионов. Среди них врач-эмбриолог выбирает наиболее здоровый зародыш для имплантации.
«Селекция эмбрионов» для неподготовленного уха звучит жутко, однако не все так ужасно, как может показаться. Начинается все с того, что морфологически оценивается характеристика эмбриона, то есть как он выглядит внешне, насколько правильно развивается, насколько правильное строение имеет на момент переноса. Это позволяет специалистам отсеивать зародыши, которые в конечном счете могут привести к выкидышу, замершей беременности и рождению ребенка с патологией или генетическими аномалиями.
Именно на этой стадии возникает возможность провести генетическое исследование зародыша. Существует несколько способов диагностики. Первый — ПГД (преимплантационная генетическая диагностика). Он применяется, когда один из супругов или оба супруга являются носителями аномалий, которые могут приводить к появлению достаточно большого числа эмбрионов с хромосомными перестройками, в результате чего рождаются дети с пороками развития и нарушениями интеллекта. В том случае, когда возраст матери превышает 38 лет, хромосомные нарушения наблюдаются у значительной доли эмбрионов, и приживаемость после имплантации не превышает 20%. Преимплантационная диагностика позволяет довести этот показатель до 75% и практически исключить рождение ребенка с хромосомными нарушениями.
Второй способ — проверка на аутосомные рецессивные заболевания. Если в семье обнаружен носитель мутаций у обоих супругов, то проводится диагностика на этапе получения эмбрионов, чтобы выявить больные и здоровые. Третий способ — ПГС (преимплантационный генетический скрининг). Это происходит в том случае, когда у родителей нет никаких отклонений, однако необходимо предотвратить мутации, которые происходят при передаче генетического материала.
В отсутствие генетического контроля в среднем около 5% беременностей заканчиваются рождением детей либо с хромосомной патологией, либо с пороками развития, то есть примерно один из 200 новорожденных имеет хромосомные отклонения.
При проведении программы ЭКО обязательно проводится преимплантационный скрининг для определения хромосомного статуса эмбриона, который является критерием выбора эмбриона для его переноса. Точность метода — около 98%. Это позволяет обезопасить супружескую пару от потери беременности, снизить риск выкидыша, замершей беременности, либо рождения ребенка с генетическими отклонениями.
Донорство спермы
В XXI веке незамужние женщины, которые мечтают родить малыша, для зачатия ребенка могут прибегнуть к донорству спермы. Прежде чем обратиться к данной процедуре, потенциальные пациенты задаются вопросом, как родить здорового ребенка от незнакомого человека, насколько это безопасно, как определить качество семенной жидкости. Для того, чтобы стать донором, кандидат проходит обследования, включающие в себя генетические тесты. Объем осмотра регламентируется, с одной стороны, законодательством, то есть обязательным минимальным объем тестов. С другой стороны, каждая клиника определяет дополнительный перечень обследований. Обязательным для любого желающего быть донором является анализ кариотипа или хромосомного набора, в котором не должно быть никаких отклонений. Также проводится генетическое консультирование (анализ родословной), когда мы исключаем любые настораживающие нас факторы. Дополнительно проверяют аутосомно-рецессивные мутации, например, сравнительно часто встречающийся муковисцидоз. По желанию женщины-пациента донорская сперма может быть подвергнута любому генетическому анализу, вплоть до полной расшифровки генома донора.
Любой каприз за ваши деньги?
До сих пор речь шла о предотвращении генетических заболеваний. Надо сказать, что законодательство многих европейских стран прямо запрещает отбирать эмбрионы по каким-то другим критериям, кроме медицинских. Российские законы либеральнее: они с недавних пор запрещают только предсказание пола имплантированного эмбриона. Тем не менее достижения генетики уже сейчас позволяют программировать многие характеристики будущего ребенка, вроде цвета глаз. В будущем нельзя исключать возможность предсказывать сложные признаки, определяемые многими генами, например, рост или уровень IQ. Вопрос лишь в том, насколько этична такая селекция.
В 2009 году компания 23andMe запустила услугу под названием «Калькулятор наследования». Программа рассчитывает параметры родителей, такие как цвет глаз или непереносимость какого-либо продукта. В 2016 году на этой основе была разработана услуга «Проектирование ребенка» с использованием ЭКО. Пара заполняет анкету с пожеланиями по внешности будущего ребенка. Репродуктологи проводят анализ ДНК матери и доноров спермы, чтобы подобрать материал, соответствующий заданным критериям.
Профессор Стэнфордского университета Хэнк Грили заявил о том, что через 20-40 лет новое поколение людей будет появляться из спроектированных эмбрионов. Семейная пара будет сдавать в лабораторию семенную жидкость и лоскуток кожи, из которого будут выращены яйцеклетки. По мнению ученого, сначала врачи будут отбраковывать генетические нарушения, затем гены риска определенных полигенных заболеваний, вроде болезни Альцгеймера, которые к тому времени, надо надеяться, будут полностью охарактеризованы. А затем дело дойдет и до отбора внешних черт будущих детей — цвета волос или глаз.
Безусловно, я не приверженец того, чтобы все дети создавались в лабораториях, но при наличии риска возникновения заболевания будущие родители должны прибегать к использованию репродуктивных технологий, которые доступны уже сейчас. Можно предположить, что на определенном уровне развития этих технологий пары, у которых риск зачатия больного ребенка окажется повышенным, вообще перестанут зачинать детей естественным путем. Если у пары есть возможность родить здорового ребенка лабораторным путем, почему бы не исключить риск и не прибегнуть к помощи репродуктологов? Я уверен, что в этом случае человечество может рассчитывать на то, что риск развития уже существующих болезней снизится до нуля.