Рынок на $140 млрд: как развиваются наноматериалы для адресной доставки лекарств
В начале XXI века возникло новое направление в науке и технологиях – нанобиотехнология. Она изучает биологическое использование нанотехнологий, в качестве связующего звена между живой и неживой природой. Медицинские приложения нанобиотехнологии привели к появлению новой отрасли – наномедицины. По определению Р. Фрейтаса: «Наномедицина — это исправление, конструирование и контроль над биологическими системами человека на молекулярном уровне с использованием разработанных наноустройств и наноструктур».
Важным направлением развития наномедицины является адресная доставка лекарств с применением наночастиц. В скором времени она позволит осуществлять бесперебойную доставку лекарств внутри организма в требуемом направлении без потерь транспортируемого вещества.
Адресная доставка будоражит умы и российских ученых. Одним из направлений, определенных в Стратегии научно-технологического развития Российской Федерации (утверждена Указом Президента Российской Федерации от 1 декабря 2016 г. № 642 «О Стратегии научно-технологического развития Российской Федерации») является переход к персонализированной медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения, в том числе за счет рационального применения лекарственных препаратов (прежде всего антибактериальных).
Это говорит в пользу того, что и в России в ближайшие годы будет уделяться большое внимание наномедицине и, в частности, адресной доставке лекарств, и, соответственно, на это будут выделяться большие объемы финансирования.
Более ста лет назад химик и биолог Пауль Эрлих ввел понятие «волшебная пуля». Так он назвал свою мечту – препарат, который сам находит и убивает возбудителя болезни, не нанося ущерба пациенту. Согласно легенде, случилось это так. Эрлих слушал оперу Карла Марии фон Вебера «Вольный стрелок». Сюжет там завязан вокруг волшебных пуль, которые всегда попадают в цель и добыть которые можно, только продав душу дьяволу. Вот тогда-то Эрлиху и пришла в голову мысль о лекарстве, которое способно самостоятельно найти источник болезни или очаг заболевания и поразить их, не затрагивая здоровые органы и ткани организма.
Свою мечту Эрлих завещал следующим поколениям ученых. И уже многие поколения бьются над созданием подобного лекарства. Первым удалось получить подобное лекарство самому Эрлиху, в 1909 году он создал знаменитый «препарат 606» – сальварсан, лекарство от сифилиса. Второе рождение идеи произошло в последние годы, что связано, в первую очередь, с развитием нанотехнологий.
Дело в том, что такая «волшебная пуля» должна быть очень малой — иметь наноразмеры — чтобы беспрепятственно «пролетать» по мельчайшим капиллярам кровеносной системы. Для выполнения своей миссии «волшебная пуля» должна преодолеть различные барьеры (стенки желудочно-кишечного тракта, стенки капилляров, гематоэнцефалический барьер между кровью и клетками мозга, мембраны клеток и мембраны клеточных органелл), доставить лекарственное средство в клетку, выгрузить его там, а потом самоуничтожиться, распавшись на нетоксичные компоненты, а затем покинуть клетку и организм. Это в идеале. Реальная система должна содержать как минимум следующие компоненты: во-первых, наноразмерный контейнер для собственно лекарственного средства; во-вторых, оболочку, предотвращающую слипание наночастиц между собой, обеспечивающую их защиту от воздействия окружающей среды, а также биосовместимость – когда клетки иммунной системы организма не воспринимают эти объекты как чужака; в-третьих, систему распознавания, «молекулярный адрес».
Чуть ли не идеальным для реализации «волшебной пули» является применение наночастиц. Они обладают рядом уникальных особенностей. В первую очередь, это развитая удельная поверхность (большое отношение площади поверхности к объему или массе частицы). Этим обусловлена высокая адсорбционная способность наночастиц. Во вторую очередь, это квантовые свойства наночастиц, за счет чего они проникают сквозь клеточные мембраны или гематоэнцефалический барьер, которые являются непреодолимой преградой для меньших по размеру и сравнительно более простых молекул лекарственных веществ. И не просто проникают, но и протаскивают вслед за собой эти самые молекулы.
В качестве носителей в системах доставки лекарств могут применяться различные биосовместимые наноматериалы. Например, это могут быть липосомы, полимеры, мицеллы, дендримеры, кремний или углеродные материалы, вирусные, магнитные и композиционные наночастицы.
Активные вещества могут содержатся в их полостях. Например, липосомы – полые пузырьки, образованные молекулами фосфолипидов, мицеллы – полые сферы из диоксида кремния или органического полимера и т. п., внутрь которых упрятывают антибиотик. Также лекарственное средство может быть прикреплено к поверхности сплошной наночастицы, например, золота, алмаза, графита, фуллерена, углеродной нанотрубки и т.д. Еще один вариант – когда лекарственное средство само представляет собой наночастицу, например, магнитного оксида железа или того же золота для гипертермии раковых опухолей.
Кроме того, поверхность частиц модифицируется таким образом, чтобы они преодолевали естественные барьеры, такие как клеточные мембраны, словно «троянские кони», и с помощью биосенсоров (например, антител) распознавали отдельные клетки и ткани, прикреплялись к ним, и высвобождали активные вещества на мишень без повреждения окружающих тканей.
На рисунке ниже показана липосома, которая может переносить различные активные вещества (лекарства, ДНК, РНК) и лиганды (например, антитела, белки, пептиды, углеводы и т. д.), обеспечивающие направленный транспорт липосом к клетке-мишени, и иметь различные конфигурации поверхности.
Особое внимание уделяется применению подобных наноматериалов в онкологии. Они подходят на эту роль, поскольку обладают небольшими размерами, биосовместимостью, стойкостью к воздействию тканей и сред организма и в то же время биоразлагаемостью, гидрофобными и гидрофильными свойствами, низкой токсичностью и иммуногенностью.
Поверхность наноразмерных носителей снабжается антителами, которые либо реагируют на более низкий рН опухоли по сравнению с окружающей тканью, либо непосредственно распознают опухолевые клетки, проникают в них и выделяют активные вещества непосредственно на свою цель в течение относительно длительного периода времени. Одним из конкретных вариантов этого метода является магнитное нацеливание лекарств. При пассивном магнитном нацеливании наноразмерные оксиды металлов (частицы железа и золота) связываются с цитостатиками (противоопухолевые препараты, которые нарушают процессы роста, развития и механизмы деления всех клеток организма, включая злокачественные) и вводятся в организм. При этом они циркулируют в нем и незначительно откладываются в органах ретикулоэндотелиальной системы (селезенка, лимфатические узлы, костный мозг и др.).
При активном магнитном нацеливании частицы оксида железа Fe3O4, связанные с цитостатиками, направляются в опухолевую ткань с помощью магнитных полей и концентрируются там. Преимущества этого метода перед традиционной химиотерапией, которая поражает весь организм и в которой лишь небольшая часть активных веществ достигает ткани опухоли, были продемонстрированы в исследованиях на животных, а также при использовании на людях.
Говоря простыми словами, высвобождение цитостатиков исключительно в опухолевую ткань значительно снижает число побочных эффектов и в то же время можно повысить дозу введения активного вещества в пораженную ткань. Таким образом решается одна из ключевых проблем лечения злокачественных новообразований – обеспечение доставки противоопухолевых лекарств непосредственно в опухолевую ткань больного для повышения терапевтической активности лекарственных препаратов и минимизации неспецифических побочных эффектов.
На текущий момент, целый ряд лекарственных средств, адресно доставляемых для лечения рака (химиотерапия), уже находится на этапе клинических испытаний. Это MM-302 для лечения рака молочной железы, BIND‑014 для лечения рака легких и рака предстательной железы, MBP‑426 для лечения желудочной, пищеводной и гастро-эзофагеальной аденокарциномы, Анти-EGFR иммунолипосомы, заполненные доксорубицином, для лечения твердых опухолей, CPX‑351 или Vyxeos для лечения острого миелоидного лейкоза и CPX‑1 для лечения продвинутого колоректального рака.
Недавние результаты III фазы клинических исследований липосомального цитарабина и даунорубицина (Vyxeos, также известный как CPX-351) показали, что по сравнению со стандартным режимом лечения для пациентов с острым миелоидным лейкозом высокого риска общая выживаемость повышается с 5,95 до 9,56 месяцев.
Еще одним вариантом нанолечения рака является применение частиц, которые накапливаются в опухолевой ткани, а затем нагреваются методами гипертермии или термоабляции. За счет этого ослабляется и разрушается только опухолевая ткань, а также снижается токсичность химиотерапевтических средств. При лечении опухолей головного мозга феррожидкости вводятся непосредственно в опухоль и нагреваются там с помощью переменных магнитных полей. Грубо говоря «волшебная пуля» доставляет настоящую бомбу с напалмом прямо в опухоль, и при внешнем воздействии эта бомба взрывается, уничтожая врага – то есть опухоль. Клинические исследования показали, что этот метод можно безопасно использовать на людях и что в сочетании с лучевой терапией могут быть достигнуты многообещающие результаты.
В настоящее время именно адресная доставка лекарств из всех направлений наномедицины развивается особенно быстро. Уже есть результаты, которые могут способствовать тому, что все лекарства в скором времени будут доставляться к пораженным участкам организма именно таким образом с наименьшими побочными эффектами для организма.
В ближайшее десятилетие нанотехнологии и нанобиотехнологии будут приобретать все большее значение в медицине и медицинской технике. Эта тенденция уже четко определена в настоящее время: за первую половину этого десятилетия (2010-2014 гг.) в базе данных Web of Knowledge (Core Collection) появилось 3438 публикации с ключевым словом «наномедицина» (в отличие от 857 записей в течение предыдущего десятилетия 2000-2009 гг.). Общее количество работ, связанных с «наночастицами» на PubMed, удваивалось каждые 2 года в период с 2000 по 2014 год.
Наномедицина способна значительно улучшить качество жизни пациентов. В то же время новые возможности сопряжены с рисками и вызывают социологические и этические вопросы, которые необходимо будет решать. Тем не менее, нанотехнологии имеют потенциал для того, чтобы изменить медицину в ближайшие десятилетия.
Объем мирового рынка наномедицины в 2016 году оценивался в $138,8 млрд., при этом на НИОКР в области нанотехнологий ежегодно тратится не менее $3,8 млрд. В последние годы глобальное финансирование новых нанотехнологий выросло на 45 % в год, при этом продажи продукции превысили $1 трлн в 2013 году. По прогнозам к 2019 году мировой рынок наномедицины достигнет значения в $177,6 млрд, а к 2024 – $344,0 млрд. Поскольку индустрия наномедицины продолжает свой рост, ожидается, что она окажет значительное влияние на экономику.