Индустрия биотехнологий создает новые лекарства, модифицируя природные белки. Но Уильям Деградо, химик Университета Пенсильвании, — художник, а не модификатор. Большую часть своей карьеры он создавал новые белки с нуля — эта трехмерная инженерная задача настолько сложна, что до недавнего времени немногие ученые были готовы ее решать. Цель Деградо — создание молекул, неизвестных науке, но способных служить людям. Например, связывать токсические вещества или бороться с раком.
До практических результатов еще далеко. Однако интерес Деградо к изобретению искусственных молекул, копирующих более сложные природные, может принести более ощутимую выгоду: новое поколение мощных антибиотиков.
Ученые давно выяснили, что самые разные организмы: насекомые, лягушки, свиньи и люди — создают для борьбы с микробами антимикробные пептиды — своего рода естественные антибиотики белковой природы. Эти химические соединения — одна из самых древних защитных систем жизни. Они атакуют микробов настолько специфическим способом, что тем трудно выработать сопротивляемость.
Производители лекарств давно пытались использовать антимикробные пептиды, но это оказалось непросто. Их сложно производить, они нестабильны в кровотоке и обладают побочными эффектами. Исследование, проведенное в 2006 году, показало, что лекарство, основанное на веществах, полученных из свиньи, не справилось с предотвращением пневмонии. Другой препарат, полученный из африканской шпорцевой лягушки, был отклонен в 1999 году Комиссией по контролю за лекарствами и питательными веществами США (FDA) в качестве лекарства против диабетической язвы стопы. По причине высокой стоимости пептидов и возможных проблем с безопасностью препаратов «большая фарма от них отказалась», говорит исследователь Университета Джорджтауна Майкл Заслофф.
С помощью симуляции, произведенной на мощном суперкомпьютере, Деградо создал новые антибиотики, которые копируют натуральные, но сравнительно просты в производстве и более стабильны. Эти молекулы проявляют свойства своих прототипов, будучи в четыре раза меньше размером, и могут быть изготовлены с помощью стандартных химических техник. «Работа суперкомпьютера в создании антибиотика была критически важна, — считает Деградо. — Это чрезвычайно сузило поле выбора и превратило нерешаемую задачу во вполне посильную».
Испытания первого препарата из этой серии на человеке сейчас проводит фирма PolyMedix, основанная Деградо и его партнером в 2002 году. В тестах на животных лекарство PMX-30063 справлялось с болезнетворными бактериями не хуже, чем золотой стандарт антибиотиков — ванкомицин. Исследование эффективности препарата против стафилококковых кожных инфекций может показать результаты уже в этом году.
Потребность в новых антибиотиках повышается по мере того, как бактерии вырабатывают сопротивляемость к существующим. Например, устойчивый к метицилину золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus) несет ответственность за 18 650 смертей в год только в американских больницах. Сопротивляемость к пептидным антибиотикам выработать сложнее, поскольку они повреждают мембрану, которая окружает бактерию, а не конкретное вещество внутри клетки.
В 2002 году Деградо задумался о том, какой могла бы быть простейшая молекула, способная просачиваться сквозь бактериальную мембрану и разрушать ее. Он придумал двустороннюю структуру: одна сторона притягивается к отрицательно заряженным молекулам на поверхности бактериальных мембран (это среди прочего помогает отличить бактериальную мембрану от человеческой, у которой меньше отрицательный заряд). Другая сторона молекулы содержит жирный хвост, который притягивается к внутренней части мембраны.
Деградо со своим аспирантом Грегори Тью (сейчас он профессор Массачусетского университета) набросал эскиз молекулы в форме полумесяца, который чем-то напоминал синтетический полимер кевлар, используемый в пуленепробиваемых жилетах. Он не был уверен, что это сработает, поэтому показал проект эксперту по молекулярному моделированию Майклу Кляйну. Одного взгляда было достаточно, чтобы понять, что Деградо нащупал что-то стоящее. «Я был так воодушевлен, что попросил Деградо подписать проект, проставить дату и отдать его моему секретарю на сохранение», — вспоминает Кляйн, который теперь работает в Университете Темпл.
Кляйн разработал симуляцию на суперкомпьютере, чтобы спрогнозировать практически с атомной детальностью, что случится, когда молекула Деградо столкнется с мембраной бактерии. Каждый «кадр» фильма представляет собой фракцию наносекунды и включает в себя 1 млн вычислений. Создание симуляции в Суперкомпьютерном центре в Питтсбурге заняло около трех месяцев и продемонстрировало, что интуиция не подвела Деградо. «С помощью симуляции мы показали, что эти штуки пролезают в мембрану, — рассказывает Кляйн. — Когда их набирается достаточное количество, они двигаются к другой стороне мембраны и проделывают в ней отверстие». Содержимое бактерии вытекает наружу. Лабораторные эксперименты подтвердили эту модель.
Деградо и Кляйн опубликовали первоначальные результаты в 2002 году и сразу же основали компанию PolyMedix. Шесть лет ушло на создание и тестирование молекулы, достаточно эффективной и безопасной, чтобы начать испытания на человеке. Стандартные лабораторные тесты не выявили сопротивляемости бактерий к препарату PolyMedix. Кляйн утверждает, что продолжающаяся симуляция придает химикам уверенность в том, что они на правильном пути: «Наша роль часто психологическая. Хороший ученый следует своей интуиции. Если мы сможем построить модель, которая бы подтверждала эту интуицию, у нас появится уверенность для перехода на следующий уровень».
Уолл-стрит настроена скептически. Акции PolyMedix колеблются в районе $1. Ключевой вопрос: сможет ли препарат отличить бактерию от хозяина, когда начнет убивать живые клетки. Исполнительный директор PolyMedix Николас Ландекис не видит никаких проблем, грозящих сорвать проект. Но только масштабные исследования на человеке могут дать точный результат.