Усмирение вирусов: как новые типы вакцин принесли биологам Нобелевскую премию
Нобелевскую премию по физиологии и медицине присудили ученым, открытия которых легли в основу нового класса вакцин. Препараты на основе мРНК проще в изготовлении, чем вакцины других типов. Это позволяет быстро развернуть массовое производство, что очень пригодилось во время пандемии.
Дрю Вайсман — американец. Каталин Карико родилась и начала карьеру в Венгрии, но затем эмигрировала в США, где и сделала свои ключевые открытия.
Защитные рубежи
Иммунная система человека очень сложно устроена, но в самых общих чертах ее работу можно описать так. Когда в наш организм попадает патоген, его встречает первая линия обороны — врожденный иммунитет. Если он не справляется, организм начинает изобретать антитела, эффективные против новой угрозы. Антитело — это несколько сцепленных друг с другом молекул белка. Его задача — прикрепиться к белку на поверхности патогена (вируса или бактерии) и заблокировать его.
«Разработка» специализированных антител — это буквально эволюция в миниатюре. Наше тело производит много разных антител, отличающихся друг от друга случайными мутациями, и отбирает те, которые лучше связываются с патогеном. В конце концов организм находит оптимальное решение. Он не только истребляет патоген, но и запоминает «рецепт» антител против него. При следующей встрече с той же угрозой иммунная система сразу же вырабатывает нужные антитела, не изобретая их заново. Так работает приобретенный иммунитет.
Проблема в том, что «исследования и разработки» занимают несколько дней. Пока иммунная система ищет оружие, патоген размножается, поражая ткани и органы. Порой организм просто не успевает подобрать нужные антитела до того, как получит тяжелые повреждения. Тогда человек умирает от болезни или становится инвалидом. Вдобавок отчаянная борьба с инфекцией может быть опасна сама по себе. Многие больные COVID-19 умерли не собственно от вируса, а от гипертрофированной защитной реакции — цитокинового шторма. Иммунная система похожа на армию: в слишком тяжелых боях она рискует разрушить то, что пытается защитить.
Труп врага
Смысл вакцинации — еще до заражения аккуратно и безопасно познакомить иммунную систему с вирусом или бактерией. Имея приобретенный иммунитет, организм встречает патоген во всеоружии. В итоге болезнь либо вообще не развивается, либо протекает легче.
Классический способ вакцинации — ввести в организм ослабленный или мертвый патоген. Не способный размножиться и вызвать заболевание, он служит мишенью для «пристрелки» иммунной системы. Большинство вакцин до сих пор устроено именно так. Но этот подход не всегда хорош. Многие инфекции слишком опасны, чтобы вводить человеку живой, пусть и ослабленный, возбудитель. Убить патоген просто, но далеко не всякий «труп врага» чему-то научит иммунную систему. Важно, чтобы на его поверхности сохранились белки, с которыми будут связываться антитела. Так что, образно говоря, убивать надо не кувалдой, а скальпелем. А это не так просто, особенно когда речь о вирусах.
Поэтому существует другой тип вакцин — рекомбинантные. Некоторые гены возбудителя «пересаживаются» в ДНК другого вируса или микроба — так называемого вектора. Такова, например, российская вакцина «Спутник V», одобренная в 71 стране. Она создана на основе аденовируса. «Дикий» аденовирус вызывает сравнительно безобидные ОРВИ. Но из вируса в составе «Спутника V» удалены гены размножения, так что он может поразить только те клетки, в которые попал при инъекции. Его задача как раз и состоит в том, чтобы их поразить. В геном вектора внедрен ген коронавируса, вызывающего заболевание COVID-19. Этот ген отвечает за производство S-белка, с помощью которого коронавирус проникает в клетку. Клетка, в которую попал вектор «Спутника V», производит S-белок. Сам по себе, без коронавируса, этот белок не более опасен, чем отпиленный от автомата ствол. Зато он служит превосходной тренировочной мишенью для антител.
Рекомбинантные вакцины эффективны и востребованы, но и у них есть недостаток. Чтобы произвести много «Спутника V», нужно много аденовируса. А вирусы размножаются только в живых клетках. Значит, нужна многочисленная культура клеток. Клеткам нужно создать «тепличные условия», что довольно дорого. А главное — у них есть естественная скорость роста и размножения. Один из законов управления: не все можно ускорить. Девять женщин не выносят ребенка за месяц, сколько им ни заплати. Так и клеткам — «питательной среде» рекомбинантной вакцины — трудно объяснить, что нужно размножаться побыстрее, потому что люди уже умирают от пандемии.
Еще одна разновидность вакцин — белковые. Они обходятся без вируса-вектора, продуцирующего в организме белок-мишень. Белок вырабатывается в лаборатории (обычно генетически модифицированными бактериями) и в вакцину попадает в готовом виде. Но и бактерии размножаются не так быстро, как иногда хотелось бы. Биологи умеют создавать белки и без посредничества живых клеток, но пока не в промышленных масштабах.
Спасительный посредник
Многие биологи предлагали сделать активным компонентом вакцины не белок, а матричную РНК (мРНК). Это вещество — посредник между генами и белками. Ген — это в конечном счете инструкция по синтезу молекулы белка. Но непосредственно «по образу и подобию» гена создается не белок, а мРНК. И уж она служит образцом и основой для синтеза белка. Методы создания мРНК «в пробирке», без участия живых клеток, известны с 1980-х годов и вполне поддаются масштабированию. Массовое производство этого вещества можно развернуть очень быстро.
Идея мРНК-вакцины проста. На фабрике синтезируется мРНК, в которой зашифрована структура целевого белка, например S-белка коронавируса. Эта мРНК внедряется в клетки вакцинируемого. Те воспринимают ее как инструкцию и синтезируют закодированный белок. Далее все как всегда: иммунная система обнаруживает в организме чужеродный белок и изобретает антитела против него.
Однако первые эксперименты показали, что «это так не работает». Синтезированная мРНК вызывала у подопытных животных воспаление. Были и другие проблемы. Например, мРНК нельзя просто вылить в ампулу. Ее молекула очень хрупка, и ее нужно защищать от внешней среды специальными микрокапсулами. Большинство специалистов были готовы поставить крест на идее мРНК-вакцин. Ее спасли работы Каталин Карико и Дрю Вайсмана.
Обработка напильником
Будущие лауреаты много лет работали бок о бок и свои «нобелевские» статьи написали вместе. Исследователей очень заинтересовало, почему искусственная мРНК вызывает воспаление, а взятая из организма млекопитающих — нет.
Молекула РНК — это длинная цепь из повторяющихся звеньев. Каждое звено состоит из нуклеозида и фосфатных групп. Нуклеозидов всего четыре вида, так что молекулу РНК можно представить себе как длинное слово в четырехбуквенном алфавите.
Нуклеозиды в живом организме часто подвергаются химическим модификациям. Модификации биохимических молекул зачастую бывают вредными или, во всяком случае, бесполезными. Карико и Вайсман задались дерзким вопросом: что, если в данном случае все наоборот? Может быть, организму нужна как раз «обработанная напильником» мРНК, а не новая с иголочки?
Экспериментаторы создавали мРНК с разными модификациями и методично их испытывали. Наконец они обнаружили изменения, благодаря которым мРНК перестала вызывать воспаление. В частности, нуклеозид уридин следовало заменить на его «близнеца» — псевдоуридин. Он состоит из тех же атомов, но иначе расположенных в пространстве.
Этот ключевой результат биологи опубликовали в 2005 году. В работах 2008–2010 гг. они показали, что модификация мРНК еще и увеличивает выработку белка, который эта мРНК кодирует.
Эти открытия возродили интерес к мРНК-вакцинам. В 2010-х годах начались клинические испытания вакцин от разных заболеваний. Пандемия COVID-19 заставила ученых и медиков ускорить обычные процедуры. Первыми одобренными к применению мРНК-вакцинами стали вакцины от COVID-19, созданные компаниями Pfizer BioNTech и Moderna.
Новая технология прошла испытания «в боевых условиях» и показала себя очень хорошо. Теперь можно ожидать создания мРНК-вакцин от множества других заболеваний.