Генетика старения и продолжительности жизни является одной из фундаментальных дисциплин в исследовании процессов старения. Собственно, с нее и начались успехи в биологии старения, поскольку в начале 1990-х годов Синтия Кеньон из Университета Южной Калифорнии (США) показала, что мутация всего лишь в одном гене у модельного животного — круглого червя-нематоды C. elegans — приводит к увеличению продолжительности его жизни в 2 раза. Этот факт позволил многим исследователям поверить, что старение действительно можно существенно замедлить и сделать это возможно уже здесь и сейчас.
С тех пор исследования продолжались, к нематодам добавились другие модельные животные: плодовые мушки дрозофилы (излюбленный и хорошо изученный генетиками объект) и мыши. Благодаря использованию методов трансгенеза, все они тоже стали активно использоваться в исследованиях генетики старения. Если в эксперименте Синтии Кеньон имела место мутация, выключающая активность продукта определенного гена, то трансгенез позволяет исследовать, как, наоборот, активация дополнительных копий определенных генов способна влиять на продолжительность жизни и скорость старения.
И здесь самой удобной модельной системой оказались как раз плодовые мушки дрозофилы, поскольку продолжительность их жизни очень невелика.
Эксперименты с ними позволили открыть десятки генов продолжительности жизни.
Оказалось, что гены, ассоциированные со старением, в большинстве своем связаны с регуляцией метаболизма и реагированием клетки на недостаток нутриентов. Нутриенты — это питательные вещества, например аминокислоты, которые нужны для построения клеточных белков, обеспечивающих нашу жизнедеятельность. Гены, связанные с детекцией нутриентов, кодируют, прежде всего, различные киназы (разновидность ферментов. — Forbes), которые активизируют процессы клеточного роста и деления, но при этом из-за интенсификации метаболизма возрастает число ошибок, клетка быстрее стареет, и организм в целом — тоже. Поэтому мутации в генах, участвующих в регуляции метаболизма и ускоряющих его, приводят к замедлению старения и увеличению продолжительности жизни.
В качестве известного примера можно привести киназу mTOR. Она находится в центре метаболических путей, которые в ответ на наличие аминокислот в клетке запускают процессы синтеза белка, и в конечном итоге — роста и деления клеток. Но при этом данная киназа выключает за ненадобностью механизмы очищения клетки от внутриклеточного мусора. Аутофагия — это явление, когда клетка сама себя начинает переваривать, уничтожая прежде всего поврежденные митохондрии и агрегаты белков. Тем самым замедляется старение. А когда питательных веществ у клетки достаточно, ей энергозатратный процесс самопереваривания включать не нужно. Поэтому процесс старения ускоряется.
Выключение киназы mTOR посредством мутации или фармакологического ингибирования (замедления) приводит к активации аутофагии и замедлению старения. Ингибирующий эффект означает подавление функций определенного гена или кодируемого данным геном белка. Мы можем выключать активность продукта данного гена фармакологически, когда вещество связывается с каким-то ферментом, блокирует его активность или резко уменьшает ее. И если этот продукт гена был задействован в процессе старения, то мы получаем замедление старения.
Гены, которые можно отнести к генам долголетия, наоборот, участвуют в репаративных (восстановительных) процессах в клетке, например гены белков теплового шока. Когда клетка подвергается стрессу, белки в ней сбиваются в агрегаты, что не позволяет им выполнять какую-то функцию. В результате замедляется жизнедеятельность клетки (для клетки это плохо и приводит к ускоренному старению), и активируются белки теплового шока, которые растаскивают эти агрегаты или отправляют их на утилизацию (аутофагия).
Если трансгенез раньше активно использовался на простых модельных животных, таких как дрозофила, нематода, то в настоящее время все чаще проводятся более дорогие и длительные исследования, когда трансгенез осуществляют на мышах. Мыши — это уже млекопитающие, эволюционно они близки к людям, поэтому такие исследования особенно ценны. Вот только эксперименты с мышами длятся целые годы. Зато результаты таких исследований, по сути, являются доклиническими испытаниями, результаты которых можно пытаться применять в медицинской практике.
Если мы знаем ген-мишень, мы можем пытаться регулировать его активность при нормальном старении, в том числе и в человеческом организме.
Это может быть либо фармакологическая регуляция, когда подбираются вещества, ингибирующие функцию продукта, предположим, старение-ассоциированного гена или, наоборот, выключающие ингибитор гена долголетия. Это фармакологический путь, который ведет в конечном итоге к созданию геропротекторов — фармакологических препаратов, замедляющих старение.
Однако на подходе уже и генная терапия, когда мы сможем управлять функцией гена в организме человека, внося, например, дополнительную копию и активизируя ее в какой-то ткани-мишени. С помощью генно-терапевтического подхода мы сможем замедлять процессы старения сосудов, чтобы побороть атеросклероз, замедлить сердечную недостаточность, бороться с болезнью Альцгеймера или Паркинсона. Именно сердечно-сосудистые, метаболические и нейродегенеративные возрастные болезни являются основными причинами смертности на сегодняшний день.
Генетика старения и продолжительности жизни за последние пару десятков лет позволила выявить больше тысячи генов-мишеней, ассоциированных со старением и долголетием. И ряд этих генов-мишеней кодируют белки, для которых известны фармакологические регуляторы. Например, уже упоминавшаяся киназа mTOR имеет в качестве ингибитора вещество, которое называется рапамицин. И было показано, что добавление рапамицина способно приводить к увеличению продолжительности жизни у мышей до 25%. Кроме того, эксперименты Синтии Кеньон в свое время показали, что мутации в гене киназы P3K могут приводить к увеличению продолжительности жизни вдвое. А наши эксперименты уже на дрозофиле выявили, что фармакологические ингибиторы киназы P3K приводят к 20%-ному увеличению продолжительности жизни. Это, конечно, не увеличение в разы, но, тем не менее, наши фармакологические эффекты воспроизводят генетический подход, что вселяет надежду на их применение в будущих лекарствах.
Ингибиторы циклооксигеназ (ферментов, которые участвуют в процессах воспаления), такие как аспирин, ибупрофен — тоже являются, по-видимому, потенциальными геропротекторами и, замедляя процесс старения, увеличивают продолжительность жизни в модельных экспериментах. Геропротекторный эффект ибупрофена был выявлен международной командой исследователей из Вашингтонского университета, Института старения Бака и нашей группой одновременно на трех модельных организмах, что вселяет надежду на универсальность этого эффекта и его применение в медицине. Спектр таких препаратов сейчас существенно расширяется.
К сожалению, фармакологически не все мишени являются доступными, не все регулируются какими-то веществами, но здесь может помочь генная терапия. Уже есть два исследования на мышах, когда с помощью генной терапии продолжительность их жизни увеличивалась на 22%. И еще один эксперимент показал, что введение гена теломеразы (дополнительной копии гена фермента, достраивающего концы хромосом) тоже очень существенно продлевало жизнь мышам. То есть те мишени, которые фармакологически недоступны, мы в перспективе сможем регулировать уже с помощью генной терапии.
