В пять лет Эмили Уайтхед поставили диагноз — острый лимфобластный лейкоз. 85% детей с таким диагнозом исцеляются благодаря химиотерапии. Эмили первый курс не помог — она перенесла во время него инфекцию и чуть не потеряла обе ноги. Затем рак вернулся, ей назначили операцию по трансплантации костного мозга. Пока девочка ждала своей очереди, болезнь обострилась. Выхода нет?
Родители решились попробовать экспериментальный метод, который еще никогда не применялся для лечения детей: кровь Эмили изъяли, пропустили через прибор, который удалил все белые кровяные тельца, и вернули обратно. Затем ученые университета Пенсильвании использовали генномодифицированный штамм ВИЧ, для того чтобы перепрограммировать эти белые тельца так, чтобы они атаковали раковые клетки, а затем впрыснули обратно.
Но эти же клетки атаковали и организм Эмили. У нее поднялась высокая температура, начались галлюцинации. Девочку перевели в отделение интенсивной терапии и подключили к аппарату искусственной вентиляции легких. Врач признался родителям, что у Эмили один шанс из тысячи пережить ночь. Но случилось чудо: атаку иммунной системы остановило лекарство от ревматоидного артрита, не защищая при этом раковые клетки. Эмили пришла в сознание и стала медленно поправляться. Через неделю у нее взяли анализ костного мозга. Том Уайтхед, отец Эмили, который работает линейным электромонтером, вспоминает звонок от ее врача Штефана Группа: «Получилось. У нее нет рака».
Его нет и сейчас, два года спустя. Эмили берет уроки игры на пианино, играет со своей собакой и любит школу, которую не могла посещать во время болезни.
«Я работаю онкологом более 20 лет, — говорит Групп, — но еще никогда не видел ничего подобного».
Новый метод стал одним из главных приоритетов в исследовательском бюджете (объемом $9,9 млрд) компании Novartis — третьей по величине фармацевтической компании.
Приоритетное направление
«Деньги не имеют значения. Главное — скорость, — рассказывает генеральный директор Novartis 54-летний Джозеф Хименес. — Я хочу услышать, что нужно для запуска третьей фазы испытаний и выпуска продукта на рынок. Речь идет о пациентах, которые вот-вот могут умереть».
В сочетании с растущими возможностями секвенаторов ДНК, способных прочитать генетический код, новые лекарства приносят поразительные результаты в лечении рака легких, меланомы и других смертельно опасных опухолей, иногда заставляя их полностью исчезнуть. Только в прошлом году Администрация по контролю за продуктами питания и лекарствами США одобрила девять препаратов, нацеленных на борьбу с отдельными видами рака. И это большой бизнес. По данным компании IMS Health, затраты на онкологические препараты в прошлом году составили $91 млрд, что втрое больше, чем в 2003 году.
Исследования Университета Пенсильвании говорят, что новый метод позволит добиваться полного излечения. Из 25 детей и 5 взрослых с острым лимфобластным лейкозом у 27 человек наступила полная ремиссия, при которой рак не диагностируется. «Это прорыв», — говорит Салли Черч из консалтинговой компании в области фармакологии Icarus Consultants.
Впереди все еще множество препятствий: Novartis должна провести клинические испытания на детях и взрослых в больницах по всем миру и выяснить, как можно минимизировать побочные эффекты, которые чуть не погубили Эмили. По прогнозам Novartis, вся эта работа будет выполнена к 2016 году, к моменту подачи заявки в Администрацию по контролю за продуктами питания и лекарствами.
Подобный прогресс объясняет, почему Хименес сосредоточился на одной задаче: излечить рак. На противораковые препараты уже приходится $11,2 млрд из $58 млрд годовой выручки компании. Но Хименес говорит, что «удваивает ставку» на это направление. В апреле он заключил сделку, по которой фактически отдает компании GlaxoSmithKline неприбыльные направления по выпуску вакцин и потребительских товаров Novartis, а также до $9 млрд наличными в обмен на препараты от рака GlaxoSmithKline, приносящие на сегодняшний день выручку $1,6 млрд. По словам Хименеса, среди препаратов GlaxoSmithKline есть три, продажи которых он может довести до $1 млрд в год. В тот же день он продал бизнес ветеринарных препаратов компании Eli Lilly. Политика Хименеса, которую он называет «противоположностью мегаслияниям», на 5% снизит выручку Novartis за 2016 год, но повысит чистую прибыль в расчете на акцию до 10%, по оценке инвестиционного банка Jefferies.
У Хименеса есть конкуренты, в том числе один самых щедро финансируемых стартапов Juno Therapeutics (Сиэтл), среди покровителей которого — Джефф Безос, генеральный директор Amazon. Но это неизбежно при таком потенциале.
«Любой, кто связан с данной технологией и видит, на что она способна на самом деле, начинает верить, что творит историю, — говорит Хименес. — В течение ближайших 20—30 лет можно будет увидеть, как изменится лечение рака».
Биография Хименеса не выдает в нем покровителя одного из самых революционных прорывов в медицине. По профессии он маркетолог и до прихода в Novartis в 2007 году раскручивал бытовую химию Clorox, арахисовое масло Peter Pan, возглавлял североамериканский бизнес производителя кетчупа Heinz. Но получив место в совете AstraZeneca он сразу заинтересовался продажей товаров, которые спасают людям жизнь. Хименеса пригласили возглавить подразделение по выпуску потребительских товаров Novartis с оборотом $4 млрд, известное средством от насморка «Триаминик» и лекарством от гриппа «ТераФлю», а вскоре стал директоров по продажам лекарственных средств, а затем, ко всеобщему удивлению, — генеральным директором.
Даниэль Васелла, его предшественник, увидел в Хименесе человека, способного управлять Novartis в трудный период. При Хименесе были временно остановлены фабрики потребительских и ветеринарных препаратов. Но благодаря бизнесу по производству дженериков и офтальмологическому подразделению Alcon Хименес смог сохранить объем выручки и прибыли. Novartis также получила прибыль от принадлежащего ей 33% пакета конкурирующей компании Roche с $31 млрд продаж по линии онкологии. Когда производство было вновь налажено, акции Novartis смогли показать большой рост — 176%.
Кейс по маркетингу
Прежний директор гордился тем, как он однажды решил проигнорировать мнение собственных специалистов по маркетингу и прислушаться к онкологу из штата Орегон, который очень просил разработать препарат против рака «Гливек». Васелла даже написал об этом книгу. Препарат, помогающий пациентам с хроническим миелогенным лейкозом, оказался успешным. Он настолько эффективен, что Novartis увеличила с 2001 года стоимость годового курса в четыре раза — с $24 000 до более $90 000 долларов. Даже самые скупые страховые компании платят за него.
Хименес отмечает, что лекарство, которое, по мысли маркетологов, должно было приносить $400 млн, теперь приносит $4,6 млрд и является одним из самых продаваемых препаратов Novartis.
Урок: для бизнеса вредно ставить во главу угла маркетинговые соображения, пренебрегая эффективностью лекарства.
«Наши коммерческие службы исключены из процесса принятия решений на ранней стадии исследований, — говорит Хименес. — Другие компании привлекают маркетологов на этой стадии для оценки коммерческого потенциала или размера рынка, но мы от этого отказались».
«Гливек» изменил саму архитектуру штаб-квартиры компании, расположенной в Базеле на берегах Рейна, где Швейцария граничит с Францией и Германией. Унылый производственный комплекс стал похож на университетский кампус с летними кафе, скамейками для общения и стеклянным зданием по проекту Фрэнка Гери. Васелла разместил исследовательскую штаб-квартиру в Кембридже (штат Массачусетс), в переоборудованном здании кондитерской фабрики с великолепной стеклянной крышей и шестиэтажным атриумом в одном квартале от Массачусетского технологического института.
К несчастью для Novartis, патент на «Гливек» истекает уже в июле 2015 года. И за последнее время научные исследования Novartis были малорезультативны. В течение десяти лет до прихода Хименеса компания запустила в производство 16 препаратов, больше, чем любой из конкурентов. А за четыре года под его руководством — только один препарат в год. Хуже этого, по мнению Хименеса, было то, что Novartis не исследовала передовые препараты, открытые Bristol-Myers Squibb, которые используют иммунную систему в качестве оружия против опухолей. «Здесь мы отставали», — признается Хименес. Он опасается, что его ученые слишком близко приняли к сердцу другой урок «Гливека»: понимание биохимических механизмов в основе препарата является приоритетным. Он говорит, что вместо этого иногда нужно просто сказать: «Это работает, и нам лучше включаться в процесс».
Гонка за инновациями
Для Novartis все изменилось с появлением 64-летнего пациента по имени Дуглас Олсон, которому 14 лет назад поставили диагноз «хронический лимфоцитарный лейкоз». Его организм уже не реагировал на химиотерапию, и без рискованной операции по трансплантации костного мозга ему оставалось жить два года. Тогда он прошел клеточную терапию по технологии, которую вскоре приобрела Novartis. У него резко поднялась температура, и его пришлось срочно госпитализировать из-за того, что отказывали почки. Но почки выжили, а раковые клетки — нет. Два килограмма раковых клеток исчезли из крови и костного мозга.
«У меня вся жизнь изменилась. Вдруг, ни с того ни с сего, это нечто уже не сидит внутри твоего организма в ожидании момента убить тебя», — говорит Дуглас.
Он дает интервью Forbes, отдыхая от рубки деревьев на своем участке в Пенсильвании. Кроме земли, он обзавелся и лодкой – образ жизни совершенно изменился.
В августе 2011 года результаты терапии Олсона были опубликованы без указания его имени в научном журнале. Тогда же в другом журнале вышли данные по двум другим пациентам. «Телефон раскалился, звонили стартаперы, венчурные инвесторы, — говорит Карл Джун, исследователь из Университета Пенсильвании, руководитель коллектива, который разработал новый метод терапии и который тремя годами ранее не мог найти финансирование на проект. — Затем к нам обратились три крупные фармацевтические компании. Это было невероятно».
Все три компании предложили одни и те же финансовые условия: $20 млн вперед, процент с продаж и промежуточные платежи Университету Пенсильвании. Джун получит крохи в сравнении с тем, что он мог получить, если бы создал собственную компанию, но он говорит, что ему все равно. Путь создания собственной компании слишком медленный; а у Джуна было слишком много пациентов, просящих испытать на них терапию, чем он мог вылечить.
Novartis перешла в массированное наступление. Прибыл сам глава отдела исследований Марк Фишман — он знал босса Джуна, декана медицинской школы Университета Пенсильвании Ларри Джеймсона, еще со времен когда оба были врачами. Личные связи помогли. Джун был также знаком с Барбарой Вебер, главой отделения междисциплинарных исследований Novartis, а ученый из Novartis Сет Эттенберг учился вместе с Джуном и разделял его чувство ответственности (Эттенберг занялся исследованием рака после того, как его брат умер от лейкемии). Джун, как и Фишман, говорит об излечении от рака как о своей цели. История препарата «Гливек» — вот то, что на самом деле подкупило Джуна. Novartis уже имела опыт работы с раками крови и знала о прорывах в этой области, поэтому Джун принял ее предложение.
Однако запуск в серийное производство клеток, поражающих рак, невозможно сравнить ни с одной ранее известной программой разработки лекарственных препаратов. Ученые называют их Т-клетками с химерными антигенными рецепторами. Т-клетки — это самые активные охотники иммунной системы. Они используют свои рецепторы для того, чтобы распознавать по всему организму клетки с определенными белками на поверхности, и уничтожать их, воздействуя на зараженные клетки. При модификации Т-клеток ученые добавляют искусственный рецептор — химерный антигенный рецептор, собранный из антител мышей и рецепторных фрагментов. Генетический код искусственного рецептора внесен в ДНК Т-клетки вместе с вирусом, обычно модифицированным ВИЧ. Если рецептор видит раковую клетку, он не только убивает ее, но и начинает делиться, образуя внутри организма армию поражающих рак клеток.
Недостатки есть. «Пока это применимо только для рака крови; требуются высокие технологии; это индивидуальная терапия; разработка потребует значительных вложений», — предупреждает Клиффорд Хьюдис, президент Американского общества клинической онкологии, который, тем не менее, с большим энтузиазмом относится к открытию. Сегодня модифицированные T-клетки поражают не только раковые клетки, но и любые В-клетки — тип белых кровяных телец, в которых при лейкемии происходит сбой. Пациентам, вероятно, придется всю оставшуюся жизнь делать инъекции белка под названием гамма-глобулин, который вырабатывают В-клетки. Если этот метод лечения станет популярным, может возникнуть дефицит гамма-глобулина.
Одна из первых задач — выяснить, как проводить индивидуальную терапию. Необходимо будет очищать их кровь в больнице, затем посылать ее в Novartis, а затем обратно в больницу. Как справиться с этой задачей? По счастливой случайности биотехнологическая компания Dendreon решила эту проблему для своего метода лечения рака предстательной железы, но он оказался не так эффективен и компания решила свернуть проект. Novartis заплатила Dendreon $43 млн и оставила 100 из 300 работников предприятия. Брюс Левайн, исследователь Университета Пенсильвании, рад появлению производственных мощностей. «Есть результаты, есть знания, — говорит он. — Вопрос в технике».
Будут ли модифицированные Т-клетки действовать на все виды рака? Нацеленные препараты, такие как «Гливек», более эффективны против раков крови, чем против солидных опухолей, таких как рак легкого или молочной железы (которые буквально возводят стены из тканей для своей защиты); вероятно, так будет и с модифицированными Т-клетками. Даже если перейти от заболевания Эмили — острого лимфобластного лейкоза к хроническому лейкозу, которым страдал Дуг Олсон, вероятность полной ремиссии снижается с 90% до 50%.
«Хотя эти клетки и впечатляют, — говорит Чарльз Сойерс, бывший президент Американской ассоциации исследований в области раковых заболеваний и член совета директоров Novartis, — пока мы не знаем, насколько широко их можно применять».
Университет Пенсильвании и Novartis скоро приступят к исследованиям мезотелиомы, одного из видов рака легких, чтобы начать отвечать на этот вопрос.
Кроме этого, существует проблема конкуренции. Джун, с которым сотрудничает Novartis, не единственным задумался об использовании модифицированных T-клеток для борьбы с раком, он просто первым опубликовал свидетельства их эффективности. Но другие ученые тоже шли по этому пути, и многие их них объединили свои усилия в рамках биотехнологической компании Juno Therapeutics со штаб-квартирой в Сиэтле.
Охотники за раком
Juno — детище Ларри Кори, директора Онкологического исследовательского центра им. Фреда Хатчинсона в Сиэтле, который, вероятно, является лидером в исследовании механизмов, с помощью которых иммунная система обычно держит рак под контролем. Ричард Клаузнер, бывший директор Национального института онкологии США, помог найти инвесторов, таких как ARCH Venture Partners и Постоянный фонд штата Аляска, а затем и других, включая Джеффа Безоса, которые вместе вложили $175 млн в рамках, пожалуй, крупнейшего по объему первого раунда привлечения инвестиций в области биотехнологий.
Пока Novartis покупала одно из предприятий компании Dendreon, Juno наняла человека, который их строил, 50-летнего Ганса Бишопа, бывшего гендиректора Dendreon. «Я еще никогда не видел подобных клинических данных на ранних этапах, — говорит он. — Я долгое время работаю в этой отрасли, и уже долго занимаюсь клиническими исследованиями, но то, что мы видим сейчас, настолько отличается от всего остального, как день и ночь».
В феврале один из основателей компании Мишель Садлен из Мемориального онкологического центра им. Слоуна-Кеттеринга опубликовал данные по острому лейкозу, которые сравнимы с теми, что приводит Novartis: его модифицированные T-клетки вызвали полную ремиссию у 18 из 21 взрослых пациентов.
Метод лечения модифицированными T-клетками нового поколения, разработанный в онкоцентре Хатчинсона компанией Juno, вызывает, похоже, не такую сильную лихорадку. Пока что пациенты, прошедшие процедуру, обходились парацетамолом. Кроме того, Juno разработала другой вариант: Т-клетки, которые используют природные, а не искусственные, рецепторы для обнаружения рака. В компании продолжат испытания разных комбинаций, чтобы создать еще более эффективные модифицированные T-клетки.
Среди других конкурентов независимая программа исследования модифицированных T-клеток Онкологического центра им. М. Д. Андерсона, программа компании Kite Pharma в партнерстве с первопроходцем Стивеном Розенбергом из Национального института онкологии США и программа биотехнологической компании-гиганта Celgene, которая сотрудничает с крошечной Bluebird Bio.
«Когда смотришь на такую компанию, как Celgene, понимаешь, что они найдут свое решение, — говорит Хименес. – И они должны его найти. Это на пользу пациентам. Мы хотим победить конкурентов, но мы фактически используем конкуренцию как стимул, чтобы добраться до пациента».
Экономика как препятствие
Несмотря на всю перспективность метода, наибольшим препятствием для новых методов лечения рака, по мнению Хименеса, может стать экономика, а не наука. «То, чего точно не должно произойти, это чтобы пациентам назначали одну терапию за другой при их нынешней цене в расчете, что люди будут за это платить, — говорит он. — Все цены в онкологии требуют переосмысления, так как они достигла такого уровня, когда дальнейшее развитие может стать невозможным в долгосрочной перспективе».
Вот чем Хименес руководствуется, когда расширяет свое онкологическое подразделение, чтобы оно могло конкурировать с другими центрами. Он ожидает, что медицинские компании окажутся в тяжелом положении, так как страны по всему миру будут вынуждены удвоить затраты на медицинскую помощь из-за старения населения и распространения заболеваний в ближайшие десять лет. Парадоксальным образом, быстрый рост издержек приведет к тому, что правительства будут пробовать сократить расходы, обостряя конкуренцию между больницами, врачами и фармацевтическими компаниями.
«Вы увидите, что многие компании не выживут в этой новой обстановке, несмотря на то, что затраты на медицинские услуги практически вдвое увеличатся», — говорит Хименес.
У него есть команда, которая активно работает над изучением новых способов ценообразования на противораковые лекарственные средства, например, путем продажи нескольких лекарственных препаратов по цене одного или внедрения правил, по которым системы здравоохранения и страховые компании будут платить за лечение в зависимости от количества излечившихся.
Когда исследователи говорят о применении модифицированных T-клеток, они часто приводят для сравнения стоимость операции по трансплантации костного мозга, которая составляет $350 000 за один курс лечения. Почему нет? Существуют биотехнологические препараты против редких заболеваний, годовые курсы которых обходятся в $400 000 и более. Но Хименес говорит, что это слишком дорого, и что затраты даже на такой революционный метод лечения должны быть ниже.
Ранее в этом году Novartis приобрела себе дорогу в сферу иммуностимулирующих противораковых лекарственных препаратов путем покупки биотехнологической компании CoStim, потому что такие препараты необходимо комбинировать с нацеленными лекарствами Novartis и модифицированными Т-клетками. Аналогичное стремление двигало компанией при заключении сделки с Glaxo, которая позволила избавиться от неприбыльных подразделений и придала компании объемы, необходимые для ведения переговоров с будущими покупателями лекарственных препаратов, такими как правительства и страховые компании.
Хименес встретил гендиректора Glaxo Эндрю Уитти на заседании европейской отраслевой группы в области фармакологии. Они завели разговор о вакцинах и быстро поняли, что каждый из них имеет бизнес, который нужен другому. Им пришлось протолкнуть сложную сделку через свои компании, несколько раз в неделю вести переговоры, в том числе и в Пасху, чтобы закрыть ее. Один из самых сложных моментов в переговорах — условие, что Novartis выйдет из созданного ими совместного предприятия в области потребительских лекарств, которое будет контролировать Glaxo, если дела пойдут плохо.
Сможет ли Novartis достичь успеха? Компания, которая десять лет назад лидировала по количеству новых лекарств, теперь занимает 18-е место из 22, согласно новому аналитическому отчету Sector & Sovereign Research, где фармацевтические компании ранжированы по экономической отдаче от научных исследований и разработок. Но намечаются новые прорывы, и не только в сфере противораковых препаратов: несколько сердечных лекарственных средств также могут стать лидерами продаж. Пример с «Гливеком» показал, что одного лекарства иногда достаточно для того, чтобы изменить судьбу компании.
Ясно одно — пока фармацевтические компании конкурируют между собой по эффективности препаратов и скорости их внедрения в производство, пациенты выигрывают.
Дуг Олсон, первый человек, спасенный при помощи терапии модифицированными Т-клетками, верит в будущее. «Лично я считаю, что я излечился, — говорит он. – Я никогда не думаю о рецидиве. Не думаю. Именно так».