О, счастливчики!

Странную шишку на животе Чарльз Берроуз обнаружил летом 2005-го. К ноябрю боль стала невыносимой — как будто кто-то резал ножом по живому. Томограмма и биопсия подтвердили худшие подозрения: у Чарльза был неоперируемый рак печени.

Трудно представить диагноз хуже. Опухоль размером с бейсбольный мячик уже начала пережимать ведущую в печень воротную вену. Врачи в медицинском комплексе Министерства по делам ветеранов в Финиксе вынесли единогласный вердикт: помочь 56-летнему Берроузу они не в силах. Берроуз разведен, у него трое детей; медики предупредили его: «Вам осталось 30, самое большее — 60 дней. Приведите в порядок свои дела».

Берроуз оставил работу плотника и два месяца провел как в тумане. Потом начали происходить странные вещи. В феврале 2006 года у него возникло вздутие живота, его била дрожь, знобило и постоянно тошнило. Вскоре бугор на животе исчез. К тому времени его дочь нашла частного врача, который согласился осмотреть Чарльза. Но от опухоли не осталось и следа. Отец и дочь вернулись в Финикс, где провели обследование. Гастроэнтеролог Нуман Джилани был в шоке: и компьютерная, и магнитно-резонансная томограмма показала отсутствие рака. Там, где раньше была опухоль, по словам Джилани, «осталась самая настоящая пустота».

Прошло три года; Берроуз избавился от рака, но до сих пор не может прийти в себя. «Я вытянул счастливый билет, а почему — понятия не имею, — говорит он. — Хоть бы кто-нибудь объяснил, что со мной приключилось».

Оле-Нильсен Шоу тоже был приговорен. В 2002 году заведующий производством датской фармацевтической фирмы (сейчас ему 69, и он вышел на пенсию) выяснил, что его меланома распространилась на печень, желудок, легкие, кости и дала 10 очагов в мозге. Опухоль в желудке сумели удалить, но врачи копенгагенской больницы Ригсхоспиталет не знали, что делать с остальными. Он принимал странную смесь 17 витаминов и добавок, включая акулий хрящ, и воображал, что метастазы — это крысы и он охотится на них с клюшкой для гольфа.

Так прошло четыре месяца. Затем очередное обследование показало, что 90% опухолей словно растворились в воздухе. Вскоре исчезло и остальное... Пластический хирург Веннегор Халиалис, детально разбиравшая этот случай на страницах прошлогоднего выпуска «Исследований меланом», сомневается, что дело в витаминах. «Это настоящая загадка, — говорит она. — Никто не видел ничего подобного».

Внезапное уменьшение опухоли — одно из самых редких и таинственных явлений в медицинской практике: на сегодняшний день тщательно описано лишь несколько сотен случаев. Чаще других отступали опухоли в почках и меланомы. На самом деле этот феномен может оказаться обычным делом, просто он ускользает от внимания врачей. Согласно недавно проведенному исследованию чуть ли не треть опухолей молочной железы исчезают прежде, чем их обнаружит врач.

Почему некоторым пациентам везет? Одна из подтвержденных свидетельствами версий кажется правдоподобнее других: наша иммунная система играет критически важную роль в борьбе с раком. Если это так, то Шоу и Берроуз не просто счастливчики. Их истории — ключ к спасению тысяч человеческих жизней.

Факты показывают, что часть необъясненных ремиссий происходили после того, как организм подхватил инфекцию, приводящую иммунную систему в состояние боевой готовности. Возможно, она атакует не только саму инфекцию, но и раковую опухоль. Боли у Берроуза ослабли после того, как он заболел чем-то необычным. Удаленная из желудка Шоу опухоль кишела лейкоцитами — главным оружием иммунной системы. К тому же есть вероятность, что и другие пациенты, выживающие благодаря радиации, химиотерапии или хирургическому вмешательству, получают добровольную помощь от своего иммунитета.

Крупные фармацевтические компании — в том числе Pfizer, Bristol-Myers Squibb and Sanofi-Aventis — упорно работают над лекарствами, которые могли бы усилить иммунную систему в борьбе с раком. GlaxoSmithKline проводит заключительные тесты вакцины, предотвращающей возвращение рака легкого после операции. На ранних стадиях испытаний вероятность рецидива снижалась на 27%. «Все дело в обучении естественных защитных систем пациентов», — утверждает Венсан Бришар из GlaxoSmithKline. Сказать легко, сделать куда сложнее. Похоже, что кому-то для массированной контратаки на рак хватает и небольшого толчка. Зато почти все остальные становятся жертвами ответного удара: раковые клетки подминают под себя иммунные, ускоряя собственный рост. Причины столь разных реакций — предмет тщательного изучения.

Роль иммунной системы в противостоянии раку горячо обсуждается уже десятки лет, и многим ученым она до сих пор кажется сомнительной. Но Джед Д. Волчок, онколог из нью-йоркского Мемориального центра борьбы с раковыми заболеваниями Слоуна — Кеттеринга, считает, что связь налицо. Неожиданное исчезновение симптомов, говорит он, «может быть следствием только божественного вмешательства или работы иммунной системы». Эти случаи мало кто изучает — слишком уж они редки — но именно они указывают на возможности использования иммунной системы.

Работа по ее изучению — это новый виток войны с раком. Десятилетиями исследователи делали ставку на уничтожение раковых клеток посредством лекарств и облучения или хирургического вмешательства. Очень часто это просто невозможно сделать. Именно поэтому ученые обратили внимание на область вокруг опухолей: если найти нужное лекарство, распространение рака можно остановить. Один из примеров — «Авастин», производимый фирмой Genentech; по сути, это медицинский эквивалент атаки на каналы снабжения террористической группы и установления блокпостов, предотвращающих появление террористов в жизненно важных местах.

Одним из первых, кто попытался натравить иммунную систему на раковые опухоли, был хирург из Нью-Йорка Уильям Коли. Его вдохновил опыт страдавшего от саркомы пациента, который в буквальном смысле слова ожил после того, как перенес бактериальную инфекцию в острой форме. В конце XIX века Коли начал вводить пациентам убитые бактерии. Он утверждал, что в ряде случаев вводимые им токсины заставляли иммунную систему уничтожать опухоли.

В 1980-х натуральный иммунный протеин лейкин-2 подавался как долгожданный прорыв в этой области. В реальности он помогал лишь незначительной части больных и порождал целый букет нежелательных побочных эффектов. Годы бесчисленных испытаний антираковых вакцин, призванных «воспитывать» иммунную систему для борьбы с болезнью, не дали почти никаких результатов. Ни одна из терапевтических вакцин так и не была признана в США лекарством.

И все же данные интригуют, позволяя надеяться, что хотя бы иногда наша иммунная система может противостоять раку. «С точки зрения тела опухоль — это та же бактерия, только намного больше всех остальных», — объясняет Роберт Шрайбер, иммунолог с медицинского факультета Университета Вашингтона в Сент-Луисе. Его опыты над мышами показали, что у лишенных ключевых составляющих иммунитета грызунов рак возникал гораздо чаще. В одном опыте 60% мышей, в клетках которых отсутствовало нечто под названием «рецептор гамма-интерферона», получили опухоли в результате воздействия канцерогена, тогда как среди «нормальных» мышей таковых было всего 15%.

Шрайбер считает, что многие раковые опухоли в нашем теле еще в зародыше уничтожаются иммунной системой. С течением времени отдельные представители мутируют, что позволяет им тягаться с иммунитетом, и начинается длительное соревнование. В конце концов некоторым опухолям удается полностью выйти из-под контроля.

В 2006 году Вольф Фридман из Университета Декарта в Париже обнаружил, что число лейкоцитов определенного вида внутри опухолей толстой кишки позволяет с большей точностью предсказать возможность выздоровления, чем традиционные критерии патологии (например, степень проникновения раковых клеток в лимфоузлы). Фридман изучил полученные за предыдущие 20 лет образцы опухолей 415 человек, переживших операцию по удалению опухоли толстой кишки на ранней стадии. Пациенты с высокой концентрацией лейкоцитов в опухоли побеждали болезнь очень редко, с низкой — почти всегда.

Изучение иммунной системы пока не привело к появлению противоракового препарата широкого применения. Исследования зафиксировали, что иммуностимуляторы спасли лишь малую часть пациентов, главным образом страдавших от меланомы. Но в успешных случаях результат потрясает воображение.

По всему было видно, что 27-летняя Шэрон Белвин не жилец. За неделю до свадьбы 22-летняя девушка из Северной Каролины узнала, что в ее легком развилась меланома. Стоит этой опухоли проникнуть под кожу и достичь внутренних органов, как она начинает расти со скоростью сорняка, не обращая внимания на большинство видов химиотерапии. К 24 дню рождения Шэрон немногочисленные традиционные методы доказали свою неэффективность, девушка заполучила опухоль и во втором легком.

Тогда-то Волчок и предложил ей лечение экспериментальным препаратом под названием ипилимумаб, чтобы подтолкнуть иммунную систему в нужном направлении. Через четыре месяца опухоли начали съеживаться. К концу 2006-го их не осталось и в помине. Сегодня Белвин свободна не только от рака, но и от необходимости изнурительного лечения. Она проводит время со своим мужем и годовалой дочерью. «После всего, что нам пришлось пережить, этот ребенок — чудо», — говорит она. Ее случай настолько удивителен, что во время недавнего осмотра радиолог не выдержал и набрал номер Волчока. Белвин вспоминает: «Он недоумевал: что вы сделали с этой пациенткой, правильный ли диагноз у меня перед глазами?»

Семь лет назад школьный учитель из Лос-Анджелеса Джозеф Рик обнаружил пунцовый прыщ в области поясницы. Но было уже поздно: очень скоро меланома проникла в толстую кишку. За два года он перенес девять операций и 40 сеансов химиотерапии, но без особого успеха. Осенью 2004-го его организм населяли десятки опухолей. Врачи давали 43-летнему Рику четыре месяца жизни. Рик приобрел участок на кладбище и начал готовиться к смерти. К декабрю он так исхудал, что едва мог ходить: от 110 кг веса осталось чуть больше сорока.

Тут он услышал о проводившихся в Университете Калифорнии в Лос-Анджелесе (UCLA) испытаниях нового лекарства-иммуностимулятора, аналогичного тому, которым лечили Белвин. Уже через неделю после первого введения препарата коричневые опухоли на его шее и бедре начали сходить на нет, и к Джозефу вернулся аппетит. К марту опухоли уменьшились на четверть, а к началу 2006 года исчезли совсем. Когда Рик наконец смог вернуться на работу, он проснулся на рассвете и не смог сдержать слез: «Без этого лекарства я бы уже давно лежал в могиле».

Спасшее Белвин лекарство совместного изготовления Bristol-Myers Squibb и Medarex во время испытаний в 2007 году привело к уменьшению опухолей у каждого десятого пациента. Увы, этого недостаточно для того, чтобы оно было одобрено к применению. Требуются новые исследования, одно из них состоится в этом году. Pfizer тестирует лекарство, которое помогло Рику. Недавно на заключительном этапе испытаний оно уступило в эффективности химиотерапии, и компания решила отступить на один шаг — скоро испытания начнутся вновь, но на сей раз на предпоследнем этапе. Оба препарата воздействуют на естественный тормоз, мешающий иммунной системе, — CTLA4 (цитотоксичный Т-лимфоцит антиген 4). Они принадлежат к новой волне лекарств, влияющих на специфические молекулярные компоненты иммунной системы.

Почти все попытки стимулировать иммунную систему завершаются одинаково: фантастическими успехами в отдельных случаях на фоне общего поражения. Прошлым летом Кассиан Йи из Центра исследования рака имени Фреда Хатчинсона сообщил об уничтожении опухолей у 52-летнего пациента с меланомой на поздней стадии в результате извлечения из его крови редких лейкоцитов, сопротивлявшихся раку, кропотливой работы по их выращиванию в лабораторных условиях, а затем возвращения миллиардов этих клеток в организм больного. Спустя три года мужчина полностью победил рак. Но еще восьмерым эта процедура не помогла или помогла лишь кратковременно. «Это типично для иммунотерапии — как правило, она не спасает, но в редких случаях успеха люди живут долгие годы», — комментирует онколог Энтони Рибас из UCLA.

Известный онколог Стивен Розенберг из Национального института исследования рака утверждает, что его метод, сильно напоминающий терапию Йи, помогает 72% пациентов с меланомой, прошедших курс химиотерапии и облучения. Сейчас Розенберг, в свое время вдохновленный внезапным излечением пациента с раком желудка, работает над распространением своего метода на рак толстой кишки и груди. Но процедуры настолько сложны, что пока недоступны для большинства больниц.

Что общего у этих чудом исцелившихся людей? Почему крошечное меньшинство живет долгие годы, а остальные умирают? Может, дело в их крови, генах? Или их опухоли просто слабее других? Сильны ли их иммунные системы настолько, что им хватает даже легкого толчка?

По словам Джеффри Вебера из Онкологического центра Г. Ли Моффита, иммунная система «феноменально сложна». «Никто не знает, как опознать пациентов, которым лечение поможет», — продолжает он. А вот еще загадка: некоторые люди реагируют на укрепление иммунитета, но с опозданием. Возможно, считает вице-президент Bristol-Myers Squibb Ренцо Канетте, в прошлом положительной динамики не было только потому, что курс лечения прерывался слишком рано.

Иной раз мутации опухолей делают их особенно чувствительными к определенному лекарству. Другой причиной нестабильности результатов клинических испытаний может быть элементарное различие в степени распознавания разных опухолей иммунной системой: 30–40% всех меланом содержат редкий белок NY-ESO-1, вызывающий у иммунной системы особое подозрение. Волчок проанализировал кровь восьми пациентов, пошедших на поправку после приема борющегося с CTLA4 препарата от Bristol-Myers: в пяти случаях лекарство спровоцировало или усилило реакцию иммунной системы именно на этот протеин.

Другое объяснение необычных результатов связано с тем, что у нашего организм есть многочисленные молекулярные тормоза, мешающие иммунитету работать во всю мощь; раковые клетки способны управлять этими тормозами и таким образом уходить из-под огня иммунной системы. Принимавшиеся Риком и Белвин лекарства отключают один из тормозов (CTLA4) и позволяют иммунной системе обрушить на опухоль всю свою ярость. Но опухоли могут подавить иммунитет, используя другие тормоза, — тогда они не будут поддаваться лекарствам, подавляющим CTLA4. Гленн Дранофф из Института рака имени Даны Фарбер уверен, что необходимо провести множество опытов с разнообразными сочетаниями укрепляющих иммунитет лекарств и найти самые эффективные комбинации.

В то время как одни ученые ломают голову над тайной чудесного исцеления пациентов, другие изучают роль иммунной системы в реакции пациентов на антитела. Основанные на них лекарства, вроде избавляющего от рака груди «Герцептина» (производства Genentech) или «Эрбитукса» от рака толстой кишки (Eli Lilly), были разработаны так, чтобы приставать к сигнальным молекулам опухолей и разрушать сигналы о росте клеток. Оказывается, они могут выполнять и другую функцию, на которую фармакологи прежде не обращали внимания: антитела могут сигнализировать иммунной системе о необходимости уничтожения рака.

Исследователь из Рокфеллеровского университета Джеффри Равеч показал, что содержащие антитела препараты вроде «Герцептина» перестают благотворно влиять на лабораторных мышей, как только из них удаляется порция антитела, которая узнается иммунной системой, — даже несмотря на то, что антитела прилипают к опухолям не хуже, чем прежде. Генетические различия в иммунных системах разных людей также могут пролить свет на природу существенных расхождений в реакциях на антитела. Проведенное в прошлом году в Италии исследование на 54 пациентах с раком груди обнаружило, что больные с лейкоцитами одного варианта реагировали на «Герцептин» гораздо позитивнее, чем остальные. Аналогичная картина наблюдается и с другими лекарствами-антителами.

Сегодня исследователи в биотехнологических компаниях стараются вывести антитела второго поколения, которые смогли бы посылать иммунной системе более заметные сигналы. Они надеются, что это спасет большое количество раковых больных. Работающий в Genentech биохимик Марк Сливковски предупреждает, что пока невозможно оценить роль иммунной системы во взаимодействии с антителами, но выражает всеобщее настроение: «Мы очень заинтригованы этой связью».

Если новый рывок исследований иммунной системы принесет плоды, то в мире будет больше таких людей, как Барбара Брэдфилд из штата Вашингтон. В 1992-м, через два года после удаления обеих молочных желез, рак к ней неожиданно вернулся. На шее образовалась опухоль размером с зефирину, еще 16 очагов возникло в легких. Она отказалась от химиотерапии и уже было смирилась с мыслью о смерти. Однако Барбара попала в выборку пациентов с раком груди определенной разновидности (таких 25%) и приняла участие в тестировании «Герцептина». Она начала принимать лекарство одной из первых. В среднем этот препарат продлевает жизнь на пять месяцев. Но через полгода после начала лечения все опухоли у Брэдфилд исчезли. Рецидивов больше не было, и сегодня отпраздновавшая 66-й день рождения Барбара считается полностью излечившейся.