Дожить до ста

В свои 98 лет Рея Таубер энергичнее, чем те, кто моложе ее лет на 20. В офисе на втором этаже своего дома в городе Йонкерсе, штат Нью-Йорк, она регулярно пишет колонку для Westchester Jewish Chronicle с обзором недавних событий. Вместе с дочерью она ездит на такси на Манхэттен послушать симфонический оркестр или пообщаться с друзьями. «Хоть мне и много лет, но я не старуха», — говорит она. Кроме недавней травмы колена и операции на желчном пузыре 60 лет назад, она не может припомнить ни одной серьезной проблемы со здоровьем.

«Я — совершеннейшая загадка для моих врачей. Они меня называют «чудо-леди», — говорит она. Но исследователи в Albert Einstein College of Medicine в Нью-Йорке точно установили причину долголетия Таубер: ее ДНК. Изучая гены Таубер и еще 350 евреев ашкенази, которые приближаются к столетнему рубежу, Нир Барзилай и его коллеги выявили три гена, которые, видимо, способствуют долгой жизни, защищая от старческих болезней. Один такой ген, который нашли у 24% «столетников» (включая Таубер) и только у 8% из младшего поколения, может предотвратить сердечно-сосудистые заболевания, заставляя организм более эффективно избавляться от холестерина. Он же предохраняет от старческого слабоумия.

Барзилай надеется, что результатом его исследования будет новое поколение лекарств, которые позволят людям избежать большей части старческих хронических заболеваний.

«Старение — самая неисследованная область медицины, но оно служит фоном для любой болезни», — говорит Барзилай. Его огорчает, что так мало биотехнологических компаний сейчас вкладывают средства в исследования старения. Он говорит, что препарат, основанный на гене долголетия, который будет защищать пациентов сразу и от ослабления умственных способностей, и от сердечных заболеваний, появится раньше чем через 10 лет.

Работа Нира Барзилая вписывается в рамки совершенно нового научного подхода к проблеме старения. Долгое время ученые считали, что наши тела со временем просто изнашиваются. Сегодня они добились ошеломляющего прогресса, выявив ключевые гены и белки, которые регулируют старение. Гены долголетия, очевидно, замедляют этот процесс, делая клетки и ткани более устойчивыми к стрессам, позволяя им справляться с повреждениями, накапливающимися в течение жизни из-за неправильного питания, воспалений, радиации, генетических мутаций и токсичных промежуточных химических соединений, именуемых свободными радикалами.

Рее Таубер и другим счастливчикам защитные гены достались по наследству. Братья и сестры «столетников» имеют в 20 раз больше шансов дожить до ста, чем их сверстники. Исследователи Decode Genetics (Исландия) нашли у исландцев два гена, которые, похоже, повышают шансы прожить больше 90 лет, поскольку защищают клетки мозга от повреждений и болезней. Более того, одно из исследований показало, что защитный режим, вероятно, существует в каждом из нас и запускается в случае засухи или голода, позволяя телу «законсервироваться» до лучших времен. Вопрос в том, как включить этот механизм таблеткой.

Некоторые подсказки дало изучение животных. За 10 лет были выявлены девять генных мутаций, которые позволяют мышам жить на 50% дольше. Еще десятки генов долголетия нашлись в крошечных червяках и плодовых мушках.

«Наконец-то стало совершенно ясно, что старение млекопитающих можно замедлить, — говорит Ричард Миллер, геронтолог из Мичиганского университета. — Если мы сумеем сделать препарат, который замедлит наше старение до такой же степени, до какой мы замедляем старение мышей и крыс, человек будет жить в среднем по 110–115 лет».

Доналд Инграм из Национального института старения, который изучает старение у обезьян, содержащихся на низкокалорийной диете, добавляет: «Я думаю, увеличить продолжительность жизни на 25–30 лет вполне возможно».

Некоторые ученые с этим не согласны. «Это чистейшая фантастика — говорить, что мы можем изменить скорость старения в таком сложном организме, как наш», — возражает Томас Перлс, гериатр из медицинского центра Бостонского университета, который изучает «столетников». Он говорит, что сейчас многие люди доживают почти до девяноста и, чем мечтать о панацее, лучше бы сосредоточиться на диете и упражнениях.

Секрет вечной юности манит биотехнологов. «Если кому-то суждено прожить 75 лет, возможно, на лекарствах он дотянет и до 90, а если ему суждено 90, то мы можем обеспечить ему 100 или 110», — уверяет Уильям Хейден, гендиректор Elixir Pharmaceuticals в Кембридже (штат Массачусетс).

Фундаментальное исследование механизмов старения уже принесло результаты. Разработаны препараты, направленные на главные угрозы долголетию, и они уже проходят клинические испытания. Изучение свободных радикалов, главного подозреваемого по делу о старении, привело к созданию перспективного противоинсультного препарата, который сейчас проходит последнюю стадию испытаний в AstraZeneca. Он поглощает свободные радикалы, вызывающие дальнейшие повреждения тканей после инсульта. Этот препарат может попасть на рынок в 2008 году. Биотехнологическая фирма Geron только что начала клинические испытания методики лечения рака, направленной против ферментов, которые восстанавливают теломеры — крошечные молекулярные часики, приказывающие клетке отмереть после некоторого числа делений. В раковых клетках этот механизм работает неправильно: «отстригаемые» после каждого деления теломеры нарастают вновь. Препарат, изготовленный Geron, должен это прекратить, после чего опухоль неизбежно угаснет.

Средняя продолжительность жизни в Америке взлетела с 47 лет в 1900 году до 77,6 лет, но это произошло главным образом за счет уменьшения детской смертности. Излечение рака добавит только 3,5 года к общей продолжительности жизни, утверждает С. Джей Ольшански, биодемограф из Иллинойского университета. Даже победа над сердечными заболеваниями, от которых умирает большинство, добавит 10 лет, говорит он. Гораздо больших результатов можно достичь, если взяться за гены долголетия и выработать многофункциональные лекарства, нацеленные на диабет, болезнь Альцгеймера, рак и другие болезни старческого возраста.

Один из первых серьезных намеков на то, что у людей есть гены, которые защищают от старения, появился в 1930-е годы, когда исследователи Корнеллского университета показали, что крысы, которых держали на скудной низкокалорийной диете, прожили гораздо дольше, чем обычные. Это открытие подтвердилось на мышах, плодовых мушках, собаках и других лабораторных животных. Примерно 40-процентное уменьшение калорийности повышает среднюю и максимальную продолжительность жизни на 40%, защищая от атеросклероза, рака и заболеваний почек, а также понижая давление, уровень сахара и холестерина в крови. Сейчас проводятся испытания на макаках-резусах, их предварительные результаты пока обнадеживают. В прошлом году умерла «низкокалорийная» обезьяна, дожившая до 41 года, что примерно соответствует 123 человеческим.

Многие годы биологи полагали, что процесс старения очень сложен и должен включать тысячи генов — слишком много, чтобы предложить эффективную целевую терапию. Но в 1988 году они начали подозревать обратное, отчасти в связи с исследованиями круглых червей длиной 1 миллиметр. Генетик Томас Джонсон, сейчас работающий в Колорадском университете, показал, что замена одного гена, названного age-1, удвоила продолжительность жизни червей до 1 месяца. «Никто этому не верил», — вспоминает он. Позднее исследователь Синтия Кеньон из Калифорнийского университета в Сан-Франциско «смастерила» червей, которые жили в 6 раз дольше обычного и энергично ползали до последнего дня.

Аналогичным образом высокий уровень активности гена sir2 в дрожжевых клетках заставил их прожить вдвое дольше обычного. Это установили в Массачусетском технологическом институте, в лаборатории биолога Леонарда Гуаренте, команда которого провела годы, пересчитывая под микроскопом тысячи дрожжевых клеток.

«Мои коллеги думали, что я рехнулся», — говорит он. Когда команда Гуаренте удалила ген sir2 из дрожжей, а потом ограничила калории, диета перестала увеличивать продолжительность их жизни.

В других исследованиях высокий уровень активности того же гена продлил жизнь червей и дрозофил, и это наводит на мысль, что sir2 может быть частью древней программы выживания, общей для многих видов. Sir2 может погасить целые пучки генов в клетке, удерживая ДНК свернутой в защитном положении и менее уязвимой для окружающей среды в трудное время. Гуаренте объединил усилия с Синтией Кеньон и венчурными предпринимателями, собрал $56 млн венчурного капитала и в 1999 году основал Elixir.

Теперь вопрос стоял так: сможет ли новый препарат активировать ген sir2 без жесткой диеты? Этим занялся Дэвид Синклер, работавший в конце 1990-х в лаборатории Гуаренте, а в 1999-м основавший собственную лабораторию с той же тематикой в Гарвардской медицинской школе. Его команда смешивала человеческую версию sir2 с 10 000 химикатов, отыскивая те, которые бы его активировали. Самым действенным оказался ресвератрол — соединение, содержащееся в красном вине и, как предполагают, отвечающее за его полезное воздействие на сосуды. Как сообщалось в журнале Nature, когда команда Синклера скормила ресвератрол дрожжевым клеткам, дрозофилам и червям, они прожили на 14–17% дольше. «Мы говорим о молекулах, которые выставляют против болезней врожденную защиту. Современная медицина даже не знала, что такое возможно», — говорит Синклер.

Материалы, опубликованные в Nature, обратили на себя внимание Кристофера Вестфала из Polaris Venture Partners. Он понял, что лекарства, стимулирующие человеческую версию sir2 (названную sirt1), могут приспосабливать естественную защиту к борьбе с болезнями старения. Он помог собрать $45 млн на создание Sirtris Pharmaceuticals в 2004 году и сам возглавил компанию. Команда Вестфала сейчас делает соединения, активирующие sirt1 лучше, чем ресвератрол, и надеется, что с их помощью можно будет блокировать диабет и болезнь Альцгеймера. Следующим решающим шагом станет распространение полученных данных на людей. Вестфаль говорит, что у него нет никакого интереса к разработке средств против старения.

Elixir сосредоточился на другом молекулярном механизме, связанном со старением. Главным действующим лицом в нем выступает гормон роста. Как показали несколько исследований, мыши, генетически невосприимчивые к действию гормона роста или родственного ему гормона IGF-1, живут дольше, чем их обычные соплеменники; мыши же из линии с повышенным содержанием этого гормона умирали молодыми. Elixir надеется изобрести лекарства, которые бы блокировали действие естественного гормона грелина, который вызывает синтез гормона роста и стимулирует аппетит. Компания надеется попробовать этот подход на диабетиках и пациентах, страдающих ожирением. Они рассчитывают начать клинические испытания через два года.

Дэвид Синклер в свои 36 лет уже стал звездой в области борьбы со старением. Он говорит, что волна исследований «обещает продлить вашу жизнь, с тем чтобы и в 90 лет вы не болели и чувствовали себя, как 60-летний». Наука о старении уже «расщепила атом», добавляет он. «Теперь можно говорить не «если», а «когда».