Новые лекарства от COVID-19: как они работают и когда появятся в России
Битва фармгигантов
4 ноября Британия одобрила первый препарат для лечения COVID-19 — молнупиравир. 19 ноября препарат компании Merck одобрило Европейское агентство лекарственных средств (ЕМА), а 16 декабря первой из стран ЕС, разрешившей его использование для пациентов с высокой степенью риска, стала Дания. На этой неделе стало известно, что в ближайшее время Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрит первый препарат для лечения коронавируса, им стал паксловид от Pfizer, 23 декабря был одобрен и молнупиравир. На фоне стремительного распространения по миру нового штамма коронавируса «омикрон» новости о лекарствах, которые могут помочь избежать госпитализаций, внушают оптимизм. Однако к обоим препаратам есть вопросы.
В случае с молнупиравиром полные данные клинических испытаний показали более низкую эффективность, чем ожидалось: препарат снизил риск госпитализации из-за COVID-19 на 30%, а не на 50%, как было заявлено в начале испытаний. Кроме того, выяснилось, что он может представлять угрозу для беременных женщин. Важным фактором является и цена на молнупиравир — более $700 за курс лечения.
Препарат Pfizer, который в ходе испытаний показал значительно более высокую эффективность (почти 90%), стоит сопоставимо — $530 за пятидневный курс из 30 таблеток. Проблема в другом. Его не хватит. Во-первых, США уже оплатили заказ 10 млн упаковок паксловида. Во-вторых, его пока произведено недостаточно даже для Америки. Как пишет The New York Times, в течение недели Pfizer может сделать 65 000 упаковок. С учетом темпов распространения коронавируса в стране все таблетки закончатся быстрее, чем за один день, если их выдадут только половине от всех заболевших в США.
До конца года, пишет The Washington Post, Pfizer сможет произвести не больше 180 000 доз — правда, работает над тем, чтобы в 2022-м сделать 120 млн упаковок. Merck, по данным Reuters, планирует произвести 10 млн доз до конца 2021-го и еще 20 млн в 2022-м. Правительство США уже заказало 3,1 млн упаковок на $2,2 млрд.
По мнению аналитиков JPMorgan Chase & Co., в следующем году объем продаж молнупиравира во всем мире может достигнуть $6 млрд, а паксловида — $18 млрд.
«Мы поняли, что не можем ждать»
Молнупиравир разработали в Университете Эмори под руководством Джорджа Пейнтера, главы биотехнологической компании DRIVE (Drug Innovation Ventures at Emory). Пейнтер начал работу над этим лекарством еще в 2013 году. Параллельно компания Ridgeback Biotherapeutics, основанная супругами Вейном и Венди Холман, разрабатывала лекарство от лихорадки Эбола. Когда Холманы узнали о молнупиравире, они решили использовать его в рамках уже имеющейся терапии и начали переговоры с Пейнтером. Потом наступил 2020 год, и, как пишет The Wall Street Journal, в марте супруги Холман и Джорж Пейнтер заключили сделку о дальнейшей совместной работе над препаратом. Так как ранее он показал эффективность при лечении других коронавирусных инфекций, ученые решили попробовать вместе создать на его основе лекарство от COVID-19, и Ridgeback зарегистрировала на новый препарат лицензионные права.
«Мы решили, что это нужно сделать, даже если есть риск, — вспоминает Уэйн Холман. — Мы поняли, что не можем ждать».
Уже в мае 2020 года Ridgeback продала лицензионные права компании Merck, продолжив совместную работу над лекарством в сотрудничестве с ней. По условиям сделки Ridgeback получила авансовый платеж, сумма которого не раскрывается, а также будет получать выплаты при достижении определенных результатов и процент от прибыли.
У препарата Pfizer такой долгой предыстории нет — паксловид прошел путь от смеси в морозильной камере и идей до нормативной документации всего за 20 месяцев. «Это был быстрый путь, — сказал в интервью журналу Nature главный научный сотрудник Pfizer Микаэль Дольстен. — Обычно на разработку таких препаратов на основе малых молекул требуется 8–10 лет». Pfizer создала свой препарат на основе ингибитора протеазы 3CL и ритонавира, лекарства против ВИЧ. Препарат от ВИЧ помогает замедлить метаболизм пациента, что позволяет паксловиду оставаться активным в организме в более высокой концентрации в течение более длительного периода.
Merck и Ridgeback критикуют также за то, что они назначили такую высокую цену ($700 за курс) и вообще получат значительную прибыль от продаж препарата, в разработке которого на ранней стадии было задействовано финансирование со стороны правительства США — речь идет о разработках Пейнтера в Университете Эмори.
До того как EIDD-2801 (название действующего вещества молнупиравира) был протестирован на COVID-19, исследователи получили миллионы долларов федерального финансирования. В 2019 году Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID) заключил с Институтом разработки лекарств Эмори контракт на $16 млн на тестирование препарата от гриппа. Когда внимание обратили на COVID-19, Университет Эмори получил от NIAID и Министерства обороны более $30 млн на разработку препарата. Холманы говорят, что рискнули собственными деньгами, купив и зарегистрировав непроверенный препарат, к которому другие потенциальные инвесторы не проявили особого интереса, и разработали лекарственное средство в рекордно короткие сроки.
Безопасность и эффективность
Препарат совместного производства Merck и Ridgeback в исследованиях показывает меньшую эффективность, чем таблетки Pfizer — 30% против 89%. Кроме того, Merck и Ridgeback предстоит решить проблемы с безопасностью своего продукта. Некоторые ученые считают, что молнупиравир может вызывать мутации в ДНК человека. FDA сообщило в своем отчете, что риск для людей считается низким, и ученые компании заявили, что не обнаружили никаких доказательств мутаций у животных из-за препарата. Merck заявила, что ее поздние исследования показали, что препарат безопасен.
Хотя показатель 30% и не кажется очень впечатляющим, как сказал в интервью журналу Nature старший вице-президент по глобальным медицинским и научным вопросам в Merck Элиав Барр, даже такое сокращение госпитализаций имеет значение, особенно для регионов, где наблюдается всплеск инфекций.
Хотя Merck сообщила, что процент побочных эффектов у испытуемых, принимавших молнупиравир, был таким же, как и у тех, кто получал плацебо, некоторые критики препарата обеспокоены возможными долгосрочными рисками из-за механизма его действия. Антивирус работает, встраиваясь в РНК вируса, создавая ошибки и ограничивая способность SARS-CoV-2 к репликации.
По мнению критиков, намеренное внесение мутаций в вирусную РНК может создать более опасную версию SARS-CoV-2. В таком сценарии могут произойти мутации в шиповом белке вируса, который он использует для проникновения в человеческие клетки, делая вирус более передаваемым или способным уклоняться от вакцин. Это особенно опасно, если люди не завершат полный 5-дневный курс лечения из 40 таблеток, потому что некоторые из мутировавших вирусов могут выжить в организме человека, а затем передаться другим.
Механизм действия паксловида, в отличие от молнупиравира, не предполагает мутагенного воздействия на организм, а работает за счет блокирования фермента (вирусной протеазы), необходимого для репликации коронавируса. По результатам исследований, всего 0,8% людей, начавших лечение паксловидом в течение трех дней после начала болезни, были госпитализированы, и никто не умер, в то время как 7% людей, получивших плацебо, были позже госпитализированы или умерли.
Merck утверждает, что их препарат от коронавируса полностью безопасен, в то время как конкурент от Pfizer может создать проблемы пациентам, принимающих лекарства от других заболеваний. Действительно, поскольку важным компонентом паксловида является препарат, препятствующий расщеплению действующего вещества в печени до того, как оно подействует на вирус, это может повлиять на метаболизм других лекарственных средств.
Однако еще одно важное преимущество паксловира, как говорят эксперты, в том, что он, по всей видимости, будет эффективен для борьбы с «омикроном» и другими штаммами вируса.
Появятся ли новые лекарства в России
Высокая цена и дефицит обоих препаратов на этом этапе делают их недоступными для большинства стран с низким и средним уровнем дохода населения. Pfizer Inc., Merck & Co и ее партнер Ridgeback Biotherapeutics LP лицензировали формулы своих препаратов, чтобы производители дженериков могли изготавливать их для бедных стран. Предполагается, что стоимость дженерика молнупиравира составит порядка $20, Pfizer цену дженерика своего препарата пока не называла, но она, вероятно не будет слишком сильно отличаться от цены конкурента. По оценкам отраслевых экспертов, конкуренция между производителями дженериков может привести к снижению стоимости противовирусных препаратов COVID-19 до $10.
Однако производителям дженериков требуется несколько месяцев, чтобы нарастить производство, а устанавливаемые ими цены могут все равно оказаться слишком высокими.
Большинство публично объявленных сделок по поставкам были заключены для богатых стран, таких как США и Великобритания. По словам Чарльза Гора, исполнительного директора Патентного пула лекарственных средств, дженерики обоих препаратов появятся в странах с низким и средним уровнем дохода не ранее середины 2022 года.
Алексей Стрыгин, директор по развитию бизнеса биотехнологической компании Lactocore Group, в комментарии для Forbes сказал, что клинические испытания молнупиравира уже больше года проводятся на территории России. Так, два параллельных исследования молнупиравира совмещенной 2/3 фазы были запущены Merck & Co 29 октября 2020 года и еще одно исследование 3-й фазы — 27 августа 2021 года (данные исследования являются частью большой международной программы).
Pfizer также получил разрешение Росздравнадзора на проведение клинических испытаний паксловида в России. По нормативам, испытания нового препарата в России должны будут продолжаться до марта 2023 года, однако процедура может быть ускорена в связи с экстремальной ситуацией. Такие исключения были сделаны для российских вакцин и российских препаратов для лечения коронавируса, однако неизвестно, будут ли российские регулирующие органы так же лояльны к западным производителям. Председатель совета директоров Ruthenium Global Pharma Fund Дмитрий Рейхарт считает, что если Pfizer обратится в Минздрав за регистрацией своего лекарства по ускоренной процедуре, препятствий для этого не будет. Однако он говорит, что перспектива локализации производства на одном из российских предприятий повысит шансы на положительное решение.
«Без российского партнера регистрация препарата возможна, но госзакупки маловероятны, — говорит Рейхарт. — Для появления дженериков правительство России должно применить процедуру принудительного лицензирования, что пока было сделано лишь однажды для препарата ремдесивир. Это, на мой взгляд, неоправданное решение. Принимая его, следует понимать, что Россия сама себя ставит в положение страны третьего мира».
Стрыгин считает, что обе компании, вероятно, уже подали регистрационные досье на молнупиравир и паксловид в российский Минздрав в соответствии с постановлением правительства №441 (ускоренная процедура для препаратов, предназначенных для применения в условиях чрезвычайной ситуации). При этом клинические исследования паксловида, как международные, так и российские, начались немного позже, поэтому в России препарат, скорее всего, будет доступен уже после молнупиравира, говорит Стрыгин.
«При оптимистичном сценарии молнупиравир будет доступен в России для терапии госпитальных пациентов с COVID-19 уже в I квартале 2022 года», — утверждает Стрыгин. Сколько он будет стоить — пока говорить трудно, так как все зависит от конкретных производителей, если это будут дженерики, и наличия конкуренции на рынке. Компания Алексея Репика «Р-Фарм» сообщила недавно, что завершает переговоры с Merck о получении лицензии на производство и продажу молнупиравира и рассчитывает завершить процесс регистрации препарата в России в первом полугодии 2022 года.