Таблетки от старости: как мир ищет лекарство от болезни Альцгеймера

Примерно каждый десятый человек старше 65 лет страдает болезнью Альцгеймера. По данным ВОЗ, сейчас в мире примерно 55 млн пациентов с деменцией, при этом на фоне старения населения во всем мире к 2030 году эта цифра вырастет до 78 млн, а к 2050 — до 139 млн. Болезнь Альцгеймера (БА) — самая частая причина деменции. В России, по оценкам экспертов, около 2 млн человек с этим заболеванием — и эта цифра растет. 

Хотя существует вероятность раннего развития болезни Альцгеймера (до 65 лет), процент таких случаев от всех заболевших составляет примерно 9%, в основном это заболевание характерно для пожилых людей. Проявляется оно в сильном и необратимом ухудшении когнитивной функции мозга. Прогрессируя, болезнь Альцгеймера приводит ко все более серьезным симптомам, включая дезориентацию, изменения настроения и поведения, необоснованные подозрения в отношении членов семьи, потерю памяти, а впоследствии — трудности с речью, глотанием и ходьбой. 

Кроме того, болезнь Альцгеймера — одно из самых дорогих заболевание для экономик мира (дороже обходится только пандемия коронавируса). По данным ВОЗ, в 2019 году общая сумма расходов, связанных с БА, исчисляется $1,3 трлн, а к 2030 году вырастет до $2,8 трлн. 

Каждая новость о прорыве в разработке лекарства от болезни Альцгеймера привлекает внимание не только медицинских, но и деловых журналов, а финансовые консультанты рекомендуют к покупке акции компаний, объявивших о таких успехах. Недавно в центре внимания оказалась фармкомпания Eli Lilly, которая готовится в начале 2022 года получить одобрение от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для своего нового препарата донанемаб, уже удостоенного этим же ведомством звания «прорывной терапии». Финансовый аналитик CNBC Джим Крамер рекомендует акции этой компании в качестве долгосрочной инвестиции, рекомендует ее к покупке и JPMorgan в своих прогнозах на 2022 год.

Несмотря на такой интерес со стороны рынка, ключевым препятствием к скорому появлению в массовой продаже эффективных препаратов от БА остается недостаток финансирования. Как показывают исследования, стоимость разработки одного такого препарата составляет порядка $5,6 млрд, а сам процесс занимает около 13 лет. Это значительно превышает расходы для разработки большинства других лекарств. Организация биотехнологических инноваций (BIO) в 2019 году сообщала, что совокупные инвестиции в разработку лекарств от болезни Альцгеймера в 16 раз меньше, чем инвестиции в лечение онкологических заболеваний.

Почему лечить болезнь Альцгеймера так сложно и дорого 

Нет ничего удивительного в том, что лекарства от Альцгеймера начали разрабатывать только в последние годы, учитывая, что само заболевание было описано только в 1910 году, а большую часть XX века такий диагноз ставили исключительно людям моложе 50 лет. То есть для тех людей, которые все же дожили до старости, симптомы деменции не рассматривались как что-то, что следует лечить. Врач-гериатр, невролог, нейрофизиолог и председатель секции геронтологии Московского общества испытателей природы при МГУ Валерий Новоселов объясняет это среди прочего тем, что болезнь Альцгеймера — это профиль психиатров и неврологов, однако неврология совсем недавно выделилась в отдельную специализацию, а до этого всеми подобными вопросами занимались терапевты, что не способствовало эффективной диагностике. 

Даже сейчас нет научного консенсуса относительно  причин возникновения болезни Альцгеймера — это, безусловно, усложняет процесс поисков методов лечения. На данном этапе развития науки существует четыре основные гипотезы возникновения заболевания: 

Гипотеза ацетилхолина. Этот вариант был предложен самым первым, и на его основе были созданы первые лекарства от БА. Считалось, что в мозге человека снижается выработка нейромедиатора ацетилхолина, отвечающего за нормальную связь между нервными клетками. К сожалению, теория не оправдала себя: донепезил, галантамин, ривастигмин — препараты, действующие на ее основе, не показали достаточной эффективности в борьбе с болезнью.

Амилоидная гипотеза. Ключевой особенностью болезни Альцгеймера является накопление амилоидных бляшек в тканях мозга. Большинство последних разработок, в том числе препарата адуканумаб от компании Biogen, связаны именно с устранением амилоидных бляшек. Однако пока неизвестно, является ли накопление бета-амилоида причиной или всего лишь проявлением заболевания, и что его провоцирует. 

Тау-гипотеза. Тау-белок встречается в нейронах центральной нервной системы и начинается склеиваться при БА: это приводит сначала к нарушению связи между клетками, а затем к их гибели. Однако, возможно, как и в случае с бета-амилоидом, это следствие болезни, а не ее причина. На выработку антител к тау-белку направлена вакцина от болезни Альцгеймера от компании AXON Neuroscience, которая летом 2021 года опубликовала результаты второй фазы клинических испытаний.

Инфекционно-воспалительная гипотеза. В 2020 году ученые Луисвиллского института обнаружили в мозге людей, умерших от болезни Альцгеймера, возбудитель периодонтита — Porphyromonas gingivalis. В экспериментах на мышах именно эта инфекция приводила к скоплению тау-белков и амилоидных бляшек. О воспалительном характере болезни говорит профессор неврологии Деннис Селкоу, один из соавторов амилоидной гипотезы. Cейчас он считает наиболее перспективной мишенью иммунные клетки центральной нервной системы, которые могут воспаляться и приводить в том числе к отложению бета-амилоидных бляшек. На основе этой гипотезы создается препарат компании Nobilis Therapeutics. 

В пользу воспалительной (или аутоимунной) гипотезы свидетельствует в том числе тот факт, что во время пандемии COVID-19 практикующие врачи и ученые обнаружили, что коронавирус повышает риски развития болезни Альцгеймера. Нейрофизиолог и основатель биотехнологической компании Lactocore Group Антон Малышев говорит: «Хотя воспалительную теорию в первую очередь связывали с возбудителями периодонтита, в последнее время появляется все больше данных в пользу ее универсальности. Например, мы видим, что COVID-19 усиливает симптоматику БА и ускоряет прогрессию заболевания. Механизм этого процесса может быть связан с нейровоспалением».

А от этого вообще можно вылечить? 

Генеральный директор компании Senior Group Алексей Сиднев говорит, что болезнь Альцгеймера — это синдром XXI века и побочный эффект серьезных прорывов медицины: «Человеческую природу не обманешь: 30% всех людей 80 лет страдают деменцией в той или иной форме. С одной стороны, увеличение количества пациентов с БА означает, что продолжительность жизни растет, а с другой, что деменция — не болезнь, а просто признак возраста».  

В то же время Канадское общество борьбы с болезнью Альцгеймера настаивает, что, хотя старение действительно ключевой фактор риска, это вовсе не означает, что заболевание является неизбежным спутником старости: «Во-первых, амилоидные бляшки и тау-клубки довольно часто обнаруживают в мозге пожилых людей, которые до самой смерти не демонстрировали  никаких признаков деменции. Во-вторых, БА и ухудшение когнитивных функций встречается и у молодых людей. В то же время, несмотря на рост случаев БА, речь не идет о том, что с ней сталкивается большинство пожилых людей».

Валерий Новоселов уверен, что механизм возникновения болезни Альцгеймера связан с старением, что не означает, что ее не нужно пытаться лечить или хотя бы задерживать развитие. Действительно, по сути речь отчасти идет о поисках лекарства от старости, что, конечно же, не делает задачу легкой. «Чем плотнее заболевание встроено в механизм старения, тем меньше медицина в нем понимает. Болезнь Альцгеймера — одно из таких заболеваний», — говорит Новоселов.

Какие существуют перспективы

Лекарства, одобренные на данный момент, не решают проблему уже развившейся болезни Альцгеймера, но могут быть эффективны на ранних стадиях. Также существует поддерживающая терапия, призванная облегчить симптомы. Однако сейчас ведутся многочисленные разработки новых экспериментальных препаратов, которые доказали эффективность на первых фазах клинических исследований. Вот только некоторые из них:

1. Ученые из Великобритании и Германии разрабатывают лекарство на базе амилоидной теории, призванное не просто замедлить развитие БА, но и предотвратить ее возникновение. 
2. В Бостоне проводят испытания назальной вакцины от болезни Альцгеймера на людях. В основе препарата — химическое вещество под названием протоллин, которое должно стимулировать иммунную систему и активировать лейкоциты.
3. Компания Nobilis Therapeutics подала патент на лечение болезни Альцгеймера благородными газами — такими, как ксенон — за счет снижения воспаления.
4. Российская фармкомпания «Нанолек» занимается разработкой препарата семоринемаб, механизм работы которого заключается в связывания с тау-белком и замедлении его распространения между нейронами. 
5. Разработанный учеными из Калифорнии препарат CMS121 успешно решил проблему с потерей памяти при болезни Альцгеймера в эксперименте с мышами. 
6. Британские ученые работают над созданием искусственных нейронов в кремниевых чипах. 
7. Исследователи из MIT изучают возможности терапии светом и звуком: их эксперименты показали, что светозвуковая терапия позволяет снизить количество и бета-амилоида, и тау-белка. 

Однако важно помнить, что далеко не все — даже прошедшие все этапы клинических исследований — лекарства доказывают свою эффективность в долгосрочной перспективе. Дмитрий Кулиш, кандидат биологических наук и профессор фармацевтической практики Сколтеха, в комментарии для Forbes отмечает, что многие гипотезы, которые выглядели солидными и научными, не выдерживают проверки временем: «В конце прошлого века никто не сомневался, что деменция — это снижение уровня ацетилхолина, и все наперебой синтезировали его защищенные производные. Пожилым людям на протяжении десяти лет прописывали лекарства на их основе, но ни одно в итоге не сработало». 

Есть и другие неудачные примеры. Так, компания Cortexyme разработала вещество атузагинстат, которое борется с бактерией Porphyromonas gingivalis. Однако испытания не показали эффективности данного метода лечения, и акции компании обвалились на 77% за сутки. 

Проходил клинические испытания и советский препарат димебон — антигистаминное за 62 копейки смогло восстановить когнитивные способности у крыс. Позже его продали Pfizer за $725 млн — он обещал стать новым «хитом» компании. Однако третья фаза испытаний не подтвердила эффективность димебона при лечении болезни Альцгеймера. 

Theranos-2021

Пока основательница скандальной компании Theranos рассказывала в суде, что искренне верила в эффективность своей технологии, когда вводила в заблуждение инвесторов и клиентов, в Америке назрел новый скандал вокруг «прорывной медицинской технологии». Компания Cassava Sciences запустила в этом году вторую фазу исследования симуфилама — экспериментального лекарства от болезни Альцгеймера. После этого акции компании вошли в топ-10 самых быстрорастущих акций фармкомпаний, достигнув пика в $126 за штуку в июле. После этого Комиссия по ценным бумагам и биржам США (SEC) начала расследование в отношении Cassava Sciences, подозревая ее в манипуляции результатами исследования. 

Как сообщает The Wall Street Journal со ссылкой на людей, знакомых с ситуацией, к результатам исследований Cassava Sciences возникло много вопросов. FDA получило гражданскую петицию, в которой утверждалось, что компания, возможно, подделала доказательства, представленные в научный журнал еще в 2012 году. После этих сообщений акций компании упали на 64%. В ноябре руководство Cassava заявило, что Journal of Neuroscience — журнал, опубликовавший техническую статью Cassava — не обнаружил никаких доказательств фальсификации, кроме небольшой ошибки, которую издание не сочло серьезной. В то же время в FDA была подана вторая гражданская петиция, на этот раз призывающая к немедленному одобрению симуфилама. Акциии Cassava Sciences выросли с $46 до $91. Правда, аналитики компании Trefis все равно рекомендуют воздержаться от покупки акций компании в ближайшее время и прогнозируют ее дальнейшее падение.

Хотя ситуация с Cassava многим напомнила Theranos, на данный момент никаких значительных доказательств того, что Cassava Sciences манипулировала результатами исследования, нет, а SEC не представила итоговые обвинения. Правда, история еще не закончилась, а обвинения довольно серьезны — как  пишет издание For Better Science, «даже Theranos не отправлял в FDA поддельные результаты».

Сенсации и скандалы 

За последние 20 лет FDA одобрило всего один препарат — адуканумаб (рыночное название Aduhelm) компании Biogen. Это лекарство действует на основе амилоидной гипотезы и разрушает бета-амилоид в мозге. 

В 2019 году международные испытания адуканумаба были прерваны на завершающей стадии, когда выяснилось, что препарат не дает положительного результата. 22 октября 2019 года Biogen объявил, что будет перезапускать процесс утверждения FDA для адуканумаба, заявив, что анализ более крупного набора данных показал, что препарат снижает клинические проявления у пациентов с ранней болезнью Альцгеймера при применении более высоких доз. Однако при повторном испытании воспроизвести этот результат не удалось.  

7 августа 2020 года FDA приняло заявку на получение лицензии Biologics для адуканумаба с предварительным рассмотрением. В ноябре 2020-го десять из одиннадцати внешних экспертов, которые работали в Консультативном комитете FDA по периферийной и центральной нервной системе, проголосовали против утверждения адуканумаба, но FDA все равно одобрило лекарство, после чего акции компании выросли на 60%. Трое из членов этой комиссии, проголосовавших против одобрения адуканумаба, подали в отставку в знак протеста. Решение FDA раскритиковал и сенатор от демократов Джо Манчин, а The New York Times в своем исследовании отметила, что в процессе обзора препарата «FDA приняло решение сотрудничать с Biogen более тесно, чем принято при проверке регуляторами». 

Антон Малышев считает, что решение регулятора встать на сторону разработчиков в данном случае продиктовано тем, что у пациентов и их семей на сегодняшний день нет патогенетической терапии болезни Альцгеймера: «FDA сочло, что даже небольшой шанс того, что адуканумаб сможет улучшить результаты лечения хотя бы для какой-то субпопуляции пациентов, стоит риска». 

17 декабря Европейское агентство лекарственных средств (ЕМА) отказалось одобрить ададуканумаб на территории ЕС, так как не обнаружило подтверждений, что он достаточно эффективен при лечении симптомов БА на ранней стадии. Кроме того, отмечает европейский регулятор, адуканумаб вызывает серьезные побочные эффекты — от отека головного мозга (35% пациентов, против 3% пациентов, получавших плацебо) до изменений психического состояния, спутанности сознания, тремора и нарушения походки. 

На фоне этих скандалов 20 декабря компания Biogen объявила о снижении цен на Aduhelm в США примерно вдвое с 1 января 2022 года. Например, для пациента с массой тела 74 кг ежегодные расходы на обслуживание Aduhelm после корректировки составят $28 200. Biogen заявила, что одновременно со снижением цен запустит кадровые перестановки с целью сократить ежегодные расходы на $500 млн. 

Крупная американская фармкомпания Eli Lilly, которая в июле представила свой препарат для лечения болезни Альцгеймера на ранних стадиях — донанемаб, скандалов и обвинений пока счастливо избегает. Препарат представляет собой моноклональное антитело, нацеленное на формирование бета-амилоидных бляшек. В июле компания представила данные исследования фазы II, которые подтвердили, что снижение уровня бета-амилоида при болезни Альцгеймера замедляет снижение когнитивных функций. Это — не единственный актив в компании: она параллельно разрабатывает препараты от диабета и других заболеваний, но все эти разработки позволили ей повысить свой прогноз доходов на 2022 год до $28 млрд.

Как спастись от болезни Альцгеймера?

Антон Малышев считает, что препараты, которые показывают эффективность в отношении заболеваний с достаточно большими популяциями пациентов, точно появятся в России: «Такие лекарства обычно появляются на российском рынке в течение 1-3 лет после одобрения FDA или EMA. Крупные компании, как правило, вначале фокусируются на самых больших рынках (США и ЕС), а затем переключаются на другие регионы». Дмитрий Кулиш с ним согласен: «Даже если такие препараты будут закрыты патентами, социальная значимость проблемы позволит быстро скопировать эти лекарства где-нибудь в Аргентине или Индии и обеспечить к ним доступ россиян». 

Проблема болезни Альцгеймера, однако, в том, что пока нет ни одного действительно эффективного препарата. Кулиш считает, что мы пока очень далеки от получения работающего лекарства: «Человечество очень старается подобраться к Альцгеймеру с разных сторон. Я лично участвовал и в трагедии димебона, и в попытке «Фарма-2020» сделать анти-тау МАБ, и в разработке интракраниальных устройств. На основе этого интенсивного опыта с горечью признаю, что ничего не работает». 

Большинство препаратов разрабатываются на основе амилоидной гипотезы, а она пока, согласны многие опрошенные Forbes эксперты, не является доказанной причиной возникновения Альцгеймера. «Провал амилоидной гипотезы стал страшным ударом по разработке новых препаратов, но даже сейчас продолжает идти двадцать с лишним третьих фаз клинических испытаний», — говорит Кулиш. 

«Учитывая такую интенсивность исследований в этой области, можно предположить, что новая информация будет появляться каждый год, и на горизонте десяти лет хоть какое-то лекарство найдется. Но предсказать, где оно найдется и как будет работать, сейчас нельзя», — резюмирует эксперт.

Единственный действенный метод борьбы с Альцгеймером на данный момент — это ежегодное обследование, в том числе на наличие скоплений бета-амилоида. Антон Гопка, сооснователь инвестфонда ATEM Capital, рассказывает Forbes: «Если очень рано диагностировать Альцгеймер, еще до клинических проявлений, то потенциально даже существующие препараты могут быть эффективными». Гопка уточняет, что в диагностике Альцгеймера теперь есть разработки в области искусственного интеллекта, которые позволят определять заболевание на самых ранних стадиях. 

Антон Малышев согласен, что ранняя диагностика сейчас — единственный инструмент в эффективной борьбе с болезнью: «Некоторые компании разрабатывают молекулярные биомаркеры, а также так называемые цифровые биомаркеры, которые позволяют поймать болезнь до первых явных симптомов».

Над инструментами ранней диагностикой БА работает и Apple. По данным The Wall Street Journal, компания совместно с производителем адуканумаба Biogen Inc. разрабатывает проект для ранней диагностики когнитивных нарушений под названием Pi. Эта опция создается под мобильные устройства и умные часы компании, а работать она будет на основе данных о мобильности, физической активности, манере набора текста и других маркерах опасных состояний. 

Доктор биологических наук, профессор кафедры физиологии человека и животных биологического факультета МГУ Вячеслав Дубынин подчеркивает, что такие факторы, как повышенное давление, лишний вес в среднем возрасте, курение, недостаток физической активности, депрессия и низкий уровень образования влияют на возникновение заболевания. А Дмитрий Кулиш рекомендует для профилактики болезни Альцгеймера высыпаться и читать книги.