Рынок генной терапии имеет все шансы стать самым быстрорастущим рынком в мире в ближайшие 10 лет. Перспективы, которые открывают генетические манипуляции мотивируют представителей Большой Фармы не только вести собственные исследования, но и активно скупать наиболее многообещающие компании.
Фармгигант Novartis, судя по всему, может положить начало широкому внедрению генной терапии в мировую клиническую практику: управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) одобрило использование генной терапии для пациентов в возрасте от 3 до 25 лет, страдающих острым лимфобластным лейкозом.
Лечение помогает достигнуть ремиссии, а в некоторых случаях даже победить заболевание. СМИ уже справедливо окрестили это событие «новой эрой медицины» — человечество при помощи генетических манипуляций постепенно справляется с неизлечимыми ранее заболеваниями.
Вспомним, что привело к началу «новой эры» и посмотрим, куда движется один из самых многообещающих рынков.
С чего всё начиналось
Примерно 15 лет назад учёным удалось «прочитать» геном и наконец-то получить доступ к «исходному коду» человеческого организма, который хранит в себе все необходимые данные о нём, а главное — контролирует его жизнь и смерть. Ещё несколько лет потребовалось на то, чтобы осмыслить полученные знания и постепенно начать транслировать их в область практического применения: сначала в диагностическую, а затем и в клиническую практику.
За последние 100 лет справляться с возбудителями различных заболеваний, вроде вирусов и бактерий, наука научилась довольно хорошо — спасибо вакцинам и антибиотикам, — но недуги, вызванные мутациями в генах, долгое время считались неизлечимыми. Поэтому расшифровка более 3 млрд пар нуклеотидов открыла поистине неограниченные перспективы для развития «медицины будущего» — в первую очередь превентивной генетической терапии, а, в идеале, медицины полностью персонализированной.
Рыночные эксперты предрекают этим областям бурный рост: рынок генной терапии рака прогнозируется в $4 млрд к 2024 году, рынок генной терапии в целом — в $11 млрд к 2025, а прогнозы для всей персонализированной медицины ещё более оптимистичны: от $149 млрд в 2020 году до $2,5 трлн к 2022.
Первыми плодами расшифровки человеческого генома стало усовершенствование диагностики врожденных заболеваний или предрасположенности к ним (многие вспомнят случай с геном BRCA1 и Анджелиной Джоли). На этом фоне начал стремительно развиваться рынок так называемой «потребительской генетики» — ожидается, что к 2020 году он вырастет до $12 млрд.
Генетические тесты дают пациенту возможность провести анализ и найти «плохие гены» в своём организме или, наоборот, возрадоваться их отсутствию. Изначально довольно дорогое удовольствие ($999–2500) становилось всё более доступным по мере уменьшения стоимости секвенирования. Например, цена комплексного исследования, которое предлагает сегодня один из лидеров мирового рынка, компания 23andMe, составляет $199. В России цены несколько выше: от 20 000 до 30 000 рублей.
Помимо этого, реальностью становится таргетная терапия, которая особенно важна не только для наследственных заболеваний, но и для сердечно-сосудистых и инфекционных болезней, а также онкологии — ведущих причин смерти по всему миру. Генетические манипуляции позволяют ввести пациенту «хорошие» гены, чтобы компенсировать проблемы, вызванные халтурной работой генов «плохих» — например, как в случае с гемофилией, а в будущем позволят и «ремонтировать» или полностью удалять вредоносные гены — например, те, что вызывают нейродегенеративную болезнь Гентингтона. Пока генная терапия занимает на фармацевтическом рынке весьма скромное место, но её доля обязательно будет неуклонно расти.
Конечно, остаётся множество проблем, которые требуют решения: это и высокий риск иммунных реакций, высокая стоимость терапии и, быть может, даже этические вопросы, связанные с внесением изменений в человеческий организм на генетическом уровне. Однако подобные манипуляции — шанс для пациентов, болезни которых либо признаны неизлечимыми, либо не поддаются эффективной терапии при помощи существующих лекарств, а также новое оружие в борьбе против старения, дающее человечеству надежду на здоровое долголетие на совершенно ином уровне, а рынку — новые, куда более многообещающие пути для развития.
Первые победы
Упомянутая в самом начале разработка специалистов Novartis — настоящий прорыв последнего времени. Компания первой на рынке продемонстрировала действенную терапию одной из разновидностей острого лимфобластного лейкоза — В-клеточного типа, который является самой распространённой формой рака, развивающейся в детском и юношеском возрасте.
В основе созданной терапии — технология химерных антигенных рецепторов CAR-T (chimeric antigen receptor, CAR). Трансгенные Т-лимофциты, «оснащённые» этими рецепторами, способны распознавать злокачественные клетки, а затем и уничтожать — в этом им помогает сконструированный особым образом рецептор, «натасканный» на раковые клетки пациента. Именно он приводит Т-лимофицит в действие при контакте с нужной клеткой. Таким образом CAR-T терапия позволяет использовать уже имеющийся у всех нас эффективный антираковый механизм — иммунную систему — для борьбы с онкологическими процессами.
Клинические испытания показали впечатляющие результаты: 83% пациентов, которым не помогла химиотерапия, смогли достичь частичной или полной ремиссии спустя три месяца после начала лечения CAR-T терапией. Спустя год 79% пациентов были живы. Ранее только от 16% до 30% больных этой формой рака имели шанс на спасение.
Стоимость первой в США генной терапии составляет почти $475 000. Одобрение FDA имеет огромное значение не только для Novartis, но и для других компаний, работающих в той же области, например, Kite Pharma Inc, Juno Therapeutics Inc и Bluebird Bio Inc, которые разрабатывают препараты с похожим принципом действия. Эксперты отмечают, что одобрение FDA почти всегда означает приток инвестиций: это закономерно повлечет за собой совершенствование методов лечения и снижение их стоимости, что делает победу над раком всё более и более реальной.
Ещё до успеха Novartis впечатляющие прорывы в «войне» против генов были достигнуты в сфере наследственных заболеваний.
Несколько лет назад настоящим событием на фармацевтическом рынке стало появление Glybera — самого дорогого в мире средства генной терапии, направленной против крайне редко встречающегося дефицита липопротеинлипазы, который приводит к смерти из-за того, что кровеносные сосуды закупориваются жиром. Правда, редкость этого заболевания вкупе с высокой стоимостью терапии ($1 млн) привели к тому, что компания-производитель отказалась продлевать своё регистрационное удостоверение — с 2012 года лишь один пациент прошёл курс лечения; к счастью, успешно. И, несмотря на то, что с коммерческой точки зрения Glybera провалилась, первый удар по генетическим заболеваниям был нанесён.
Поражение терпит и гемофилия. Не так давно американские учёные отчитались о результатах испытаний нового препарата SPK-FIX для лечения гемофилии В-типа — они стали самыми успешными за всю историю борьбы с этим заболеванием. Это стало итогом партнёрства Pfizer и Spark Therapeutics, которое началось в 2014 году, когда фармгигант начинал расширять своё присутствие на рынке генной терапии. Конечно, клиническое применение требует более масштабных дополнительных исследований, но вряд ли для этого возникнут какие-либо препятствия, тем более, что Pfizer намерена активно продолжать свою экспансию.
В мае этого года компания объявила о начале сотрудничества с Sangamo Therapeutics, цель которого — создание генной терапии гемофилии А-типа. На эти цели Pfizer потратит свыше $500 млн: $70 млн фармгигант выплатит Sangamo авансом, и готова инвестировать ещё $300 млн в исследования, коммерциализацию и производство ключевого препарата Sangamo SB-525, а также $175 млн в разработку других лекарства против гемофилии А, если таковые появятся.
Годом ранее Pfizer приобрела стартап Bamboo Therapeutics за $700 млн, который специализировался на создании генной терапии заболеваний, связанных с поражением нервно-мышечной центральной нервной системы — в том числе мышечной дистрофии Дюшенна (МДД).
Она диагностируется преимущественно у мальчиков в возрасте 3-5 лет: поначалу она проявляется в затруднённых движениях, к 10 годам больной уже не может ходить, а к 20-22 годам умирает.
Виной всему — мутация гена дистрофина, который находится в Х-хромосоме. В «догеномную» эпоху терапия могла лишь незначительно облегчить страдания пациента, но генная терапия открывает для людей, страдающих от этого врожденного заболевания, новые перспективы на полноценную, здоровую жизнь.
Пожалуй, главный удар по МДД и другим наследственным заболеваниям готовится нанести CRISPR/Cas9, который уже помог полностью избавить от этого недуга мышей.
Молекулярные ножницы
О технологии CRISPR/Cas9 говорят уже не первый год — этот недорогой, удобный и эффективный инструмент для редактирования ДНК имеет все шансы для широкого внедрения в клиническую практику. Потенциально, он может помочь в борьбе против практически любых заболеваний от наследственных до тех, что пока ещё остаются неизлечимыми (рак, ВИЧ, болезнь Альцгеймера): грубо говоря, «молекулярные ножницы» могут вырезать «плохие» гены или заменить их на нужные.
Именно так использовала CRISPR/Cas9 против мышечной дистрофии Дюшенна команда Вашингтонского университета: специальная молекула РНК указала белковым «ножницам» Cas9 какой именно участок гена им нужно скорректировать и как, что ими и было сделано. Целью специалистов был 53-й экзон (кодирующая белок область гена) из 79 экзонов гена DMD, несущий в себе так называемую нонсенс-мутацию. При такой мутации в гене образуется участок последовательности, который преждевременно останавливает синтез белка. Данный экзон находится в «очаге мутаций» — участке гена, в котором возникает наибольшее количество дефектов (примерно 60%), приводящих к развитию болезни Дюшенна.
Ещё об одной победе CRISPR стало известно в середине августа — «ножницы» применялись для того, чтобы исправить «генетические ошибки», которые приводят к развитию болезни Гентингтона и Бокового амиотрофического склероза (именно для привлечения внимания общества к последнему несколько лет назад по Интернету прокатилась волна обливаний ледяной водой).
Также стоит отметить успешное применение CRISPR для редактирования человеческих эмбрионов — в начале августа группы Миталипова из Орегонского университета и Бельмонте из Института Солка опубликовали статью, в которой описали процесс исправления генетической мутации в человеческих зародышах.
Перспективность CRISPR/Cas9 была довольно быстро отмечена инвесторами: в один из CRISPR-стартапов вложился даже Билл Гейтс. Речь идёт о компании Editas Medicine, которая привлекла $120 млн, а в феврале 2016 года успешно вышла на IPO, реализовав акций на $94 млн. Её конкуренты также довольно успешны: в мае стартап Intellia Therapeutics в ходе IPO привлек свыше $100 млн, а CRISPR Therapeutics получила $56 млн. Капитализация каждой компании превышает $500 млн и, судя по всему, будет только расти.
Неудивительно, что CRISPR так вдохновляет специалистов по всему миру. Знаменитый гарвардский генетик Джордж Чёрч (George Church), например, планирует с его помощью воссоздать мамонта, а также подойти вплотную к разгадке процессов старения организма. По мысли учёного, генетические манипуляции позволят взломать заложенную в наших генах программу старения и сделать, наконец, реальностью, древнюю мечту человечества о вечной молодости.
Гены vs молодость
Чёрч не одинок в своих намерениях победить старение. В необходимости такой борьбы в целом убеждены геронтологи по всему миру. Старение рассматривается как патологический процесс и первопричина возрастозависимых заболеваний, в числе которых, помимо рака и сердечно-сосудистых заболеваний, ещё и, например, болезнь Альцгеймера — неизлечимая на сегодняшний день эпидемия ближайшего будущего. Победа над старением представляется следующим, и всё более реальным шагом развития генной терапии.
Большинство специалистов объясняют этот процесс постепенным износом организма, накоплением с возрастом различных «поломок» в силу его несовершенства. В основном, борьба на этом «фронте» ведётся симптоматическая — специалисты пытаются устранить отдельные признаки старения.
Например, Мария Бласко (María Blasco) из испанского Национального онкологического научного центра (Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas, CNIO) попытались «омолодить» мышей, «достраивая» короткие теломеры (участки на концах хромосом). Ей удалось продлить как среднюю продолжительность жизни, так и максимальную, причем сразу в двух группах («взрослой» и «старой»): одна получила инъекции гена теломеразы (TERT, TERT-терапию) в возрасте 420 дней (увеличение медианной выживаемости на 24% и увеличение на 13% максимальной продолжительности жизни), а другая — в возрасте 720 дней (увеличение медианной выживаемости на 20% и увеличение максимальной продолжительности жизни на 13%).
Правда, в более масштабные клинические исследования это пока не переросло — инвесторы сомневается в коммерческом успехе такого подхода. Впрочем, это не остановило американку Элизабет Перриш, CEO биотехнологической компании BioViva, которая решила опробовать теломеразную терапию на себе, не дожидаясь завершения необходимых для этого испытаний. В Колумбии ей были введены две генные терапии: ген теломеразы hTERT и ген фоллистатина FS (предназначенный для ингибирования миостатина и предотвращения потери мышечной массы с возрастом). О результатах этого смелого эксперимента говорить пока рано, но доверия на рынке, насколько можно судить, он пока не получил — инвесторы отнеслись к нему весьма скептически.
Об этом свидетельствуют и неудачи Майкла Фоссела, профессора клинической медицины Университета штата Мичиган и СЕО компании Telocyte, который безуспешно пытается привлечь инвестиции для испытаний того же самого «теломеразного подхода» к лечению болезни Альцгеймера. Он одним из первых заговорил о том, что, возможно, не бета-амилоид или тау-белок, а старение является первопричиной возникновения болезни.
История борьбы с болезнью Альцгеймера говорит в пользу этого предположения. Фармгиганты раз за разом терпят поражение, и в период с 2002 по 2012 год лишь один из 244 кандидатов на лекарство от болезни Альцгеймера получил одобрение FDA и пополнил ряды ингибиторов ацетилхолинэстеразы — безопасных, но малоэффективных.
Вероятно, и здесь помочь мог бы CRISPR. Дело в том, что одна копия аллели E4 гена аполипопротеина Е увеличивает риск развития болезни в 3-4 раза, а две — в 8-12! Возможно, генетические манипуляции помогут доставлять в организм аллель Е2, или даже заменять ей одну из копий аллели Е4, так как наличие Е2 снижает риск возникновения Альцгеймера по сравнению с аллелью Е3 «дикого типа». Правда, болезнь Альцгеймера грозит и тем, у кого нет никаких генетических предпосылок к этому, так что пока подобный подход популярностью не пользуется.
Взлом программы
Многие специалисты рассматривают старение не как набор случайных поломок, а как программу, зашифрованную в ДНК. Помимо уже упомянутого Джорджа Чёрча (George Church), такого подхода придерживаются и академик РАН Владимир Скулачев, и глава компании Gero Пётр Федичев.
Эта программа начинает действовать ещё с момента полового созревания и медленно, но неумолимо приводит к смерти. Причём это достаточно регламентированный процесс. У каждого вида наблюдается четкий лимит жизни, который ему отпущен. У мыши, например, — это, в среднем, 2,5 года, у человека — примерно 80 лет. При этом есть другие грызуны, живущие в разы или даже на порядок дольше мышей — например, белки или знаменитый голый землекоп.
Главный вопрос заключается в том, можно ли старение отключить или хотя бы замедлить. Возможно, ответить на этот вопрос поможет революционная технология, обращающая клеточное развитие вспять, которую открыл Синъя Яманака, профессор Института передовых медицинских наук в Университете Киото: он установил, что индукция совместной экспрессии четырёх факторов транскрипции (Oct4, Sox2, Klf4 и c-Myc, а все вместе — OSKM, или факторы Яманаки), которые тесно связаны с основными этапами жизненного цикла клетки, превращает соматические клетки обратно в плюрипотентные. За это поистине революционное открытие в 2012 году Яманака получил Нобелевскую премию.
Используя прорыв Яманаки, группа учёных из Института Солка под руководством Хуана Карлоса Исписуа Бельмонте (Juan Carlos Izpisua Belmonte) попыталась применить этот природный механизм обнуления биологических часов для продления жизни взрослых животных. И не ошиблась. При помощи факторов Яманаки им удалось подтвердить гипотезу о возможности отката «эпигенетических часов», то есть омоложения клеток, и увеличить среднюю продолжительность жизни быстростареющим мышам на 33%-50% по сравнению с различными контрольными группами.
У мышей, получавших терапию, наблюдалось снижение всех критических маркеров старения: и маркеров сенесцентных клеток p16Ink4a и бета-галактозидазы, и маркера двухцепочных разрывов ДНК gamma-H2AX, и металлопротеиназ, и интерлейкина-6, и так далее. Более того, у мышей снижались митохондриальные активные формы кислорода, и удлинялись теломеры. Кстати, удлинение теломер было независимо подтверждено уже упомянутой выше группой Марии Бласко — она тоже присоединилась к изучению факторов Яманаки и в январе 2017 опубликовала свои результаты.
По сути, все кусочки паззла борьбы со старением, за которыми гонится множество существующих терапий (сенолитики, теломераза и т.п.), могут быть собраны воедино при помощи одной лишь генетической манипуляции — как и должно быть при запрограммированности старения.
Это открытие не осталось незамеченным, в том числе и перспективными игроками рынка. Например, еще в декабре 2016, сразу после выхода публикации Бельмонте, к нему дважды лично приезжал Нед Дэвид (Nathaniel David), глава знаменитого стартапа Unity Biotechnology, разрабатывающего средства для борьбы с атеросклерозом, а в перспективе и другими возрастозависимыми заболеваниями при помощи уничтожения сенесцентных (или дряхлых) клеток. Не так давно компания получила на эти цели $116 млн от таких инвесторов, как Питер Тиль и Джефф Безос. А в марте 2017 Дэвид и Бельмонте обсуждали потенциальные следующие шаги. Так что, вполне возможно, что калифорнийские инвесторы весьма скоро разглядят в прорыве Бельмонте коммерческий потенциал.
Перспективы
Генная терапия, несмотря на относительную молодость, уже доказала свою эффективность в борьбе против генетических дефектов. Лечение непобедимых ранее заболеваний — это, пожалуй, лишь вопрос времени, а борьба со старением и, соответственно, радикальное продление жизни — следующий логичный шаг, который, в свете достижений группы Бельмонте, представляется вполне реальным. Так что компании, которые работают в этом направлении могут стать весьма ценным активом для инвесторов.
К сожалению, эффективных стратегий для достижения значительного — хотя бы на 15% — продления человеческой жизни на сегодняшний день никто предложить не смог. Не оправдало надежд голодание, не слишком эффективными показали себя и так любимые геронтологами метформин и рапамицин (на мышах или собаках), как и остальные «геропротекторы».
Поэтому если в ближайшее время не случится кардинального перелома в поисках радикального продления жизни, наши близкие просто не доживут до того момента, когда механизмы старения будут разгаданы, и наука наконец сможет его остановить. Возможно, генная терапия и, в частности, путь, предложенный Бельмонте, станут таким переломом. Но для того чтобы он случился в ближайшие 20 лет, а не 50, очень многим людям нужно поторопиться — и ученым, и инвесторам, и политикам. А задача общества — их поторапливать.