Переигравшие эволюцию: как манипуляции с белками помогли получить Нобелевскую премию
Лауреатами «нобелевки» по химии в 2024 году стали Дэвид Бейкер и Джон Джампер из США, а также Демис Хассабис из Великобритании. Бейкер получит половину призовой суммы «за вычислительный дизайн белков». Другую половину разделят Джампер и Хассабис «за предсказание структуры белка». Джампер и Хассабис решили задачу, не дававшуюся ученым полвека — быстро определять трехмерную структуру молекулы любого белка. Бейкер не только первым создал белок, не имеющий прототипов в природе, но и поставил конструирование искусственных белков на поток. Белки — это важнейшие молекулы в живой клетке и самые эффективные катализаторы химических реакций. Поэтому достижения лауреатов очень важны для биологии, медицины и биотехнологии.
Ключи от живой клетки
Жизнь действительно неразрывно связана с белками. Достаточно сказать, что ДНК — это всего лишь сборник инструкций по синтезу белков.
Но белки — это не только строительный материал для организма. Любая деятельность клетки, от дыхания до размножения, в конечном счете сводится к синтезу одних веществ и разложению других, то есть к химическим реакциям. За то, чтобы необходимые реакции происходили в нужное время в нужном месте, отвечают белки-катализаторы, они же ферменты. Фермент ускоряет целевую реакцию в миллионы раз, так что никакие побочные реакции в бурлящем химическом котле клетки уже не могут с ней конкурировать. Антитела против вирусов — это тоже белки, как и некоторые гормоны. Функции белков можно перечислять еще долго.
Молекула белка представляет собой длинную цепочку из однотипных аминокислотных звеньев. Аминокислот, входящих в состав белков, всего 20. Молекулу белка можно считать словом в 20-буквенном алфавите. Как латинский алфавит из 26 букв порождает огромное разнообразие слов в разных языках, так и аминокислотный «алфавит» допускает существование неисчислимого множества белков.
Клубок загадок
Молекулу белка можно сравнить с цепью или веревкой, но она отнюдь не прямая и натянутая. Белковые молекулы сворачиваются в причудливые трехмерные структуры, похожие то на запутанные клубки, то на спирали, то на листья диковинных растений. Форма белка очень важна. Неправильно свернутый белок не может выполнять свою функцию и становится для клетки бесполезным, а то и опасным. Накопление неправильно свернутых белков — один из важнейших факторов старения и причина некоторых заболеваний, например болезни Альцгеймера.
Определить аминокислотную последовательность молекулы белка довольно просто. Совсем другое дело выяснить ее трехмерную форму. На кропотливые исследования методом рентгеновской кристаллографии могут уйти годы, а к некоторым белкам этот метод вообще не применим. Поэтому биологи много лет пытались научиться вычислять, какую пространственную форму примет та или иная цепочка аминокислот.
Проблема с предсказанием трехмерной формы белков в том, что вариантов чересчур много. Даже молекула из 100 аминокислотных звеньев — это немного по меркам белков — имеет 1047 вариантов трехмерной структуры, а реализуется из них лишь один. Перебрать такое количество вариантов невозможно. Но и честно просчитать сложнейшие физико-химические взаимодействия, определяющие форму белка, тоже не получается.
ИИ побеждает
Из попыток решить эту задачу вырос конкурс «Критическая оценка предсказания структуры белка» (Critical Assessment of Protein Structure Prediction, CASP). Участники соревнования должны были вычислить по аминокислотной последовательности белков их трехмерную форму, которую организаторы держали в секрете. На этом конкурсе пересеклись пути всех троих нынешних лауреатов.
Демис Хассабис, нейробиолог и специалист по искусственному интеллекту, в 2010 году стал соучредителем компании DeepMind, которую в 2014-м купила корпорация Google. В 2016 году нейросеть AlphaGo, созданная специалистами DeepMind, впервые в истории ИИ обыграла в го соперника с высшим в иерархии девятым даном.
Однако Хассабис больше интересовался не игрой как таковой, а созданием нейросетей, решающих якобы непосильные для компьютера задачи. В 2018 году команда DeepMind зарегистрировалась на 13-й конкурс CASP.
Нейросеть AlphaFold, созданная Хассабисом и коллегами, предсказала структуру белка с точностью почти 60%. Этот результат намного перекрывал предыдущий рекорд конкурса CASP (40%), но все-таки был далек от идеала.
Новые идеи команде дал Джон Джампер, специалист по моделированию белка, пришедший в DeepMind в 2017-м. Его знания помогли создать усовершенствованную нейросеть AlphaFold2. На конкурсе CASP-14 нейросеть AlphaFold предсказала трехмерную структуру белка с точностью около 90%.
Хотя прогнозы искусственного интеллекта не всегда идеальны, недостаток точности с лихвой окупается скоростью. Система определяет структуру белка всего за несколько минут, а не за месяцы или годы, требующиеся на кристаллографию. К тому же нейросеть сама оценивает вероятность ошибки, подсказывая, насколько можно доверять тому или иному результату.
С помощью своего детища Хассабис и Джампер рассчитали трехмерную структуру почти всех из 200 млн белков, известных биологам. В 2021 году компания опубликовала исходный код AlphaFold2. На сегодняшний день более двух миллионов исследователей из 190 стран воспользовались этой нейросетью.
Чертежи демиурга
Как ни велико природное разнообразие белков, это лишь капля в море возможностей аминокислотного «алфавита». В конце 1990-х стал популярным дизайн белков de novo, то есть создание искусственных, не существующих в природе белков. Однако до работ Дэвида Бейкера биологи ограничивались лишь переделкой природных белков. Бейкер смело сделал следующий шаг, сконструировав молекулу «с нуля», без природных прототипов. Образно говоря, он построил самолет вместо того, чтобы переделывать птицу.
Эта работа тоже начиналась с конкурса CASP. Бейкер участвовал в нем с компьютерной программой «Розетта», показавшей неплохие для того времени результаты. Позже Бейкеру пришло в голову, что программу можно использовать и в обратном порядке: задать желаемую трехмерную структуру и вычислить нужную последовательность аминокислот.
К тому времени уже не было новостью конструирование генов под нужные белки. Когда «Розетта» рассчитала цепочку аминокислот, группа Бейкера синтезировала ген, кодирующий эту аминокислотную последовательность. Биологи встроили новый ген в ДНК бактерии, тем самым заставив микроб производить нужный белок. Трехмерную форму искусственного белка определили с помощью рентгеновской кристаллографии. Структура оказалась очень похожей на исходную, загруженную в «Розетту».
Так на свет появился белок Top7, состоящий из 93 аминокислотных звеньев. Он был длиннее любого другого белка, когда-либо полученного de novo, что само по себе стало сенсацией. Но главное — Бейкер продемонстрировал, что белки можно конструировать с нуля, исходя из желаемых свойств, а не из природных прототипов. В 2003 году ученый опубликовал свою работу, а через некоторое время и исходный код «Розетты». После победы AlphaFold2 на конкурсе CASP в 2020 году Бейкер оценил потенциал искусственного интеллекта и добавил в «Розетту» нейросеть. Этот шаг намного увеличил эффективность конструктора белков.
Чтобы проиллюстрировать важность работ нынешних лауреатов, приведем только один пример. В свое время биологи выделили из бактерий, живущих в горячих источниках, фермент Taq-полимеразу. Благодаря ему стали возможны ПЦР-анализы на вирусную инфекцию, очень пригодившиеся нам в пандемию. Трудно даже представить, насколько увеличатся возможности теперь, когда нужные белки можно конструировать под задачу, а не искать у экзотических организмов, живущих на задворках планеты.
Мнение редакции может не совпадать с точкой зрения автора