Борьба с раком — это «гонка вооружений»: как российские ученые ищут лекарства на дне океана
Владимир Катанаев — профессор трансляционной медицины Женевского университета (Швейцария), заведующий лабораторией природных соединений Школы биомедицины Дальневосточного федерального университета (Владивосток). Специалист в области изучения WNT-сигнальных путей, активация которых в организме взрослых становится одной из причин развития рака.
— Как вы думаете, сможет ли человечество в ближайшей перспективе победить рак полностью?
— «Рак» — это обобщающее понятие для множества разных болезней. По большому счету, для каждой из них требуется свое собственное лекарство. Определенные формы рака уже можно считать побежденными, в том смысле, что мы научились либо их предотвращать, либо эффективно лечить. К первым относится, например, рак шейки матки, вызываемый вирусом папилломы человека, ко вторым — хронический миелоидный лейкоз. То есть мы видим определенный прогресс по ряду направлений, но говорить, что мы победили все формы рака, преждевременно. И, наверное, такого, к сожалению, никогда не произойдет.
— Почему?
— Во-первых, потому что с каждой из раковых болезней нужно бороться отдельно. Во-вторых, рак даже у одного и того же пациента до начала лечения и после его (рака) возвращения — это тоже, по сути, разные болезни. Рак очень динамичен, он эволюционирует, вырабатывая, с большей или меньшей эффективностью, резистентность к каждой новой терапии, которую мы ему «предлагаем». Поэтому борьба с раком у каждого конкретного пациента — это непрекращающаяся «гонка вооружений», победитель в которой не очевиден.
«Рак — это во многих случаях уже не приговор»: израильский онколог Полина Степенски — о своей работе
— Расскажите о ваших исследованиях. Как они связаны с онкологическими заболеваниями?
— В моих лабораториях в Женеве и в России мы изучаем в том числе внутриклеточные механизмы передачи сигнала при коммуникации клеток друг с другом. Коротко объясню, о чем речь.
Наш организм состоит из триллионов клеток, и им нужно координировать свою работу. Для этого клетки и ткани посылают друг другу химические сигналы. Большинство из этих сигналов не проникает внутрь клетки, а связывается с рецепторами-белками на ее поверхности. При этом запускается каскад реакций, в результате которых клетки могут расти, делиться, мигрировать или превращаться в клетки других типов.
Главный интерес у нас вызывает трижды негативный рак молочной железы — самая смертельная форма рака у женщин
Клетки становятся раковыми, если в них ошибочно запускается один из онкогенных сигнальных путей. В норме эти пути во взрослом возрасте не работают или работают ограниченно, поскольку их главная функция — регуляция процессов в ходе эмбрионального развития. Эмбриону нужно, чтобы его клетки быстро росли и делились, взрослому организму — в целом нет. Но иногда его клеткам «кажется» — например, из-за какой-то мутации в генах, — что они получили сигнал на активный рост и деление, и возникает опухоль.
Мы изучаем один из таких онкогенных сигнальных путей — WNT-каскад. Его активация приводит к раковому перерождению клеток кишечника, молочной железы, яичников, печени и некоторых других органов и тканей. Главный интерес на данный момент у нас вызывает так называемый трижды негативный рак молочной железы — самая смертельная форма рака у женщин.
— Какие перспективы ваши исследования открывают в лечении рака?
— Многие виды рака можно эффективно лечить, блокируя в клетках онкогенные сигнальные пути. Для этого есть несколько способов. Например, можно блокировать белки-рецепторы на поверхности клеток с помощью препаратов на основе антител. Или ингибировать (подавлять) определенные компоненты передачи сигнала уже внутри клетки, такие как некоторые ферменты-киназы, с помощью их ингибиторов.
Однако не существует одобренных к применению лекарств, которые были бы ингибиторами WNT-сигнального пути. Почему? Дело в том, что он во взрослом состоянии «выключен» не во всех тканях: есть важные исключения. Например, костная ткань или эпителий кишечника, которым нужно постоянно обновляться. Кроветворение тоже зависит от контролируемой активации WNT-пути. Поэтому его грубая блокировка приводит к очень неприятным побочным эффектам, что подтвердили эксперименты не только на мышах. Один препарат-ингибитор WNT-пути, разработанный в США, дошел до первой фазы клинических испытаний, но провалился — у пациентов стал развиваться остеопороз (по-видимому, речь идет о двух экспериментальных препаратах, вантиктумабе и ипафрисепте, разработанных компанией OncoMed Pharmaceuticals. — Forbes Life).
Обмануть смерть: какое лечение позволило максимально продлить жизнь Стива Джобса
Моя команда ищет препарат, который эффективно подавлял бы именно тот вариант WNT-пути, что вызывает трижды негативный рак молочной железы, но при этом не блокировал бы — или почти не блокировал — другие варианты этого сигнального пути, нужные для нормальной работы организма. Такой препарат будет лечить опухоль, не вызывая побочных эффектов. Для этого мы нацеливаемся на один из десяти рецепторов, запускающих WNT-каскад. Он критически важен для раковых клеток, но в клетках здоровых тканей у него есть «дублеры». И мы уже нашли несколько веществ, способных его блокировать.
— Скоро ли можно будет приступить к клиническим испытаниям найденных вами препаратов?
— Один из них уже готов к началу клинических испытаний, и сейчас я пытаюсь решить ряд административных сложностей, чтобы это стало возможным. Речь об уже известном лекарстве, которое называется клофазимин и используется для лечения проказы (лепры) и некоторых форм туберкулеза. Мы показали и на клеточных культурах, и на лабораторных животных, что клофазимин эффективно блокирует WNT-сигнальный путь в раковых клетках.
Клофазмин — уже одобренное лекарство, хорошо известна его фармакокинетика, метаболизм, все побочные эффекты, дозировки. Известно, что его прием можно сочетать с химиотерапией. Такая практика, когда уже существующие лекарства применяют против новых болезней — она называется «репозиционирование», — позволяет значительно ускорить разработку новых методов лечения.
Другие препараты, которые мы разрабатываем с нуля, пока что не готовы к клиническим испытаниям. Они показали свою эффективность в экспериментах на лабораторных животных. Но прежде чем тестировать их на людях, нужно провести еще целый ряд исследований: детально изучить токсичность препарата, его фармакокинетику и так далее.
— Эти препараты будут работать только против того самого агрессивного рака молочной железы?
— Очень важный и хороший вопрос. Мы надеемся, что, во всяком случае, некоторые из разрабатываемых нами препаратов могут быть применены и к другим WNT-зависимым формам рака. Например, наши предварительные доклинические испытания того же клофазимина показали, что он эффективен также против ряда форм рака кишечника и примерно половины из исследованных нами форм гепатоцеллюлярной карциномы (рака печени). Но опять же, потребуются дополнительные исследования, чтобы утверждать что-то с уверенностью.
— Как вы думаете, насколько быстро можно будет начать массовое применение клофазимина как антиракового препарата?
— Сложно сказать. Это зависит не только от нас как исследователей. В принципе, в тех странах, где клофазимин одобрен для лечения других болезней, он уже сейчас может назначаться лечащим онкологом пациентам с трижды негативной формой рака молочной железы. Такая практика называется применением лекарства off-label. Но клофазимин, в принципе, одобрен далеко не во всех странах. В России ситуация неопределенная: коллеги-клиницисты уже два месяца не могут ответить мне на вопрос, разрешен у нас клофазимин или нет.
Зачем инвесторам вкладываться в разработку препарата, который затем будет находиться в публичном домене?
Мы с коллегами работаем над тем, чтобы клофазимин одобрили именно для лечения рака молочной железы трижды негативной формы, в мировом масштабе. Но для этого нужно одобрение от регуляторных органов разных стран, а для него, в свою очередь, — успешное прохождение препаратом клинических испытаний.
Вакцина от рака головного мозга: революционный прорыв или новый шаг в борьбе с болезнью
Одна из главных проблем — финансирование. Клинические испытания стоят недешево. А проблема с клофазимином заключается в том, что он известен уже несколько десятилетий, и практически все, что можно было про него предположить, уже публично заявлено. Поэтому получить такой патент на использование этого препарата для лечения рака молочной железы не получится: у нас просто нет права интеллектуальной собственности на данную идею, это публичный домен. А значит, мы не сможем привлечь под такие клинические испытания средства от инвесторов. Зачем им вкладываться в разработку препарата, который затем будет находиться в публичном домене? Поэтому сейчас мы ищем некоммерческий фонд, который профинансировал бы эти наши исследования.
— Бывали ли уже примеры успешного репозиционирования уже существующих лекарств для лечения раковых заболеваний?
— Да, конечно. Например, препарат иматиниб (гливек) был первоначально разработан для лечения хронического миелоидного лейкоза. Это довольно редкая форма рака, поэтому рынок для препарата был небольшим. Однако иматиниб спасло то, что он, как оказалось, может быть репозиционирован против гастроинтестинальных стромальных злокачественных опухолей, которые встречаются гораздо чаще. После того как это выяснилось, и препарат прошел новые клинические испытания, он стал очень успешно продаваться.
— Какие еще перспективные методы лечения рака, развивающиеся сейчас, вы можете выделить?
— Самым модным направлением сейчас является иммунотерапия. Раковые клетки «научились» подавлять иммунную систему организма, чтобы она их не убивала. Ученые разобрались, как им это удается, пару лет назад за это была присуждена Нобелевская премия (Джеймсу Эллисону и Тасуку Хондзе). На основе этого открытия сейчас созданы препараты, реактивирующие иммунный ответ организма. Против ряда опухолей — например, некоторых видов меланомы, — такие препараты очень эффективны: быстро достигается полное излечение без значительных побочек. Но все же иммунотерапия помогает не при всех формах рака, так что это не панацея, а только еще одно оружие в арсенале онкологов.
Мировой океан — по сути, огромная фармакологическая сокровищница, которая требует исследования и разработки
Назову также фотодинамическую терапию. В основе этого метода лежит применение специальных веществ — фотосенсибилизаторов, которые при облучении светом с определенной длиной волны начинают выделять активные радикалы кислорода, убивающие клетки. Эти вещества вносятся в пораженную ткань и затем активируются лучом лазера. Данный метод, конечно, тоже не универсален: не в любой орган можно внести фотосенсибилизатор достаточно точно, и потом правильно его облучить. Но против некоторых типов рака кожи фотодинамическая терапия работает хорошо.
Моя команда недавно выделила из тканей глубоководных иглокожих животных офиур вещество из класса порфиринов, которое убивает раковые клетки. Это вещество — интересный кандидат на роль природного фотосенсибилизатора для фотодинамической терапии. Чтобы понять, можно ли сделать из него лекарство, нужны дальнейшие исследования. Пока же мы опубликовали полученные нами первые результаты в Marine Drugs — журнале №1 в мире в области изучения природных соединений из морских источников как кандидатов в лекарственные препараты (рецензируемый научный журнал с импакт-фактором 4,07 и открытым доступом, выпускает швейцарское издательство MDPI. — Forbes Life).
— Как в вашу лабораторию попало это глубоководное животное?
— Это еще один мой большой проект. Я пытаюсь продвигать то, что я называю национальной программой разработки лекарств из морских природных соединений. Организмы, обитающие в океанах, колоссально недоизучены, при этом они могут служить богатейшим источником новых лекарственных веществ для медицины, включая онкологию. Мировой океан — по сути, огромная фармакологическая сокровищница, которая требует исследования и разработки.
И у России в этом смысле есть огромное преимущество. Немногие страны на постоянной основе отправляют исследовательские суда в разные области Мирового океана и берут там образцы с разных глубин. Сейчас этим занимаются Китай, США, Евросоюз как целое, немного — Япония и Австралия. А в России такая океаническая экспедиционная активность есть и имеет большие традиции.
Мои лаборатории сейчас участвуют в этой активности. Мы посылаем своих сотрудников в комплексные экспедиции, которые организует Академия наук, собираем образцы с глубин и выделяем из них природные химические соединения, которые затем тестируем на активность против рака молочной железы и блокировку WNT-сигнального пути в раковых клетках. Здесь уже тоже получены интересные результаты с экстрактом тканей тех же офиур, сейчас мы пытаемся выделить из него действующее вещество, которое дает нужный эффект.
Вероятность успешного перехода на первую фазу клинических испытаний, по статистике, едва ли превышает 10%
— Не думали ли вы о запуске собственного стартапа, который монетизировал бы результаты ваших исследований?
— Да, в планах есть стартап на основе соединений, которые мы разрабатываем против WNT-пути. Я провел немало переговоров с потенциальными инвесторами, они уже принесли первые результаты. Больше пока ничего рассказать не могу.
— Биомедицинские стартапы сейчас считаются в США одними из самых перспективных, инвесторы охотно вкладывают в них деньги. Как вы думаете, оправдан ли такой ажиотаж?
— В Америке легче привлекать инвестиции в рискованные стартапы, а биомедицинские как раз относятся к их числу. Ведь что такое биомедицинский стартап? Этом малое предприятие, которое основано, скажем, на разработке одной молекулы или одного класса молекул, который показал эффективность в доклинических испытаниях. Цель основателей — дойти до клинических испытаний и успешно пройти первую фазу. После этого стартап можно уже продавать.
Но вероятность успешного перехода на первую фазу клинических испытаний, по статистике, едва ли превышает 10%. Соответственно, и успешных стартапов при таком грубом расчете не может быть больше 10%. А в реальности, я думаю, их еще меньше. Потому что разработка препаратов — сложный процесс, в котором есть и другие важные этапы.
Вакцины от коронавируса, лечение ВИЧ, лекарство от СМА: как женщины-ученые спасают мир от болезней
Рискуют и сами стартаперы. На этапе R&D получить финансирование достаточно легко, после завершения хотя бы второй фазы клинических испытаний — тоже. Но между этими двумя моментами лежит так называемая долина смерти, когда привлечь финансирование очень трудно. Немногие стартапы через эту долину проходят.
Конечно, есть успешные биотехнологические стартапы. Например, немецкий BioNTech, который помог Pfizer разработать вакцину от коронавируса на основе матричной РНК. Фактически они разработали инновационную технологию, которую купил фармгигант. Такие истории успеха есть, но их немного. Это не значит, что не нужно в этом направлении двигаться, и я собираюсь это делать. Но нужно осознавать риски.
Когда мы побеждаем одни смертельные болезни или откладываем их приход, вместо них появляются другие
— Как вы думаете, сможет ли биомедицина в обозримой перспективе сделать людей бессмертными или хотя бы существенно замедлить наше старение?
— Я думаю, бессмертия мы не достигнем. Старение — другая сложная тема. Практика показывает, что когда мы побеждаем одни смертельные болезни или откладываем их приход, вместо них появляются другие. После того как мы добились успехов в борьбе с сердечно-сосудистыми и теми же раковыми заболеваниями, на первый план у стареющего населения стали выходить нейродегенеративные. Вероятность того, что у человека в возрасте 100 лет разовьется болезнь Альцгеймера, приближается к 100%. Что с этим делать, пока непонятно.
Я надеюсь, что мы в борьбе с болезнью Альцгеймера тоже будем продвигаться вперед. Но когда мы научимся откладывать ее приход, наверняка «всплывут» какие-то новые заболевания, связанные с возрастом. Поэтому то, что нам в ближайшие десятилетия удастся еще повысить продолжительность жизни — это бесспорно. Некоторые футурологи прогнозируют, что уже в этом веке мы будем жить по 120 лет — в чем я сомневаюсь, потому что не вижу к этому биологических оснований. Но бессмертия, я думаю, мы никогда не достигнем.