Одной крови. Как генетик из Гарварда создал приложение для знакомств, которое ищет пары на основе ДНК

Джорджа Черча называют самым влиятельным генетиком нашего времени. За последние 45 лет Джордж Черч, профессор генетики Гарвардской медицинской школы и Harvard MIT Program of Health Sciences and Technology опубликовал сотни статей и получил десятки патентов за изобретения, расширяющих нашу способность понимать и редактировать ДНК и геном. Он был одним из первых, кто применил инструмент редактирования генов CRISPR к клеткам млекопитающих. Джордж Черч поддерживает научных 25 стартапов, это он придумал использовать генетический тест на сайтах знакомств. По мнению многих экспертов в ближайшее десятилетие  область биотехнологий, и в частности, проекты, направленные на борьбу со старением, ждет настоящий инвестиционный бум.

Тема долголетия и продления жизни — среди главных трендов нашего времени. Есть ли сегодня ответ: как прожить долго и не стареть?

Мы провели эксперименты на сотне мутаций генов, которые были исправлены в организмах, таких как мухи, черви, мыши. И может констатировать наверняка: это привело к увеличению продолжительности жизни подопытных в 2-10 раз. И некоторые из них действительно выглядят так, как будто их старение обратили вспять.

Я думаю, что «золотой стандарт» борьбы со старением — не трансгенная ( внедрение искусственного гена в организм), а генная (изменение естественных генов организма путем внешнего воздействия) терапия, которая лечит несколько заболеваний и при этом отдаляет старение. Чем больше терапевтических эффектов вы стараетесь одновременно достичь в ходе эксперимента, тем больше вероятность, что вы получите что-то близкое к желаемому.

В настоящий момент существует несколько версий и гипотез. Было бы наивно думать, что одна «волшебная пуля» или процедура, какая-то особая диета или таблетка остановит старение сама по себе. Ученым известны основные триггеры старения, которые приводят к смерти биологического тела. Мы начинаем приближаться к контролю старения на фундаментальном уровне. Эта же технология может быть применена к коррекции многих заболеваний, неважно, являются ли они возрастными или не являются.

Очевидно, что старение находится под действием определенного подмножества генов. Именно гены определяют все характеристики организма, от цвета глаз и волос до пола.  Гены также программируют, как вы стареете, и стареете ли вы вообще. Поэтому мне ближе всего подход генной терапии для изучения процессов старения и долголетия. Технологии позволяют контролировать активность генов. Сегодня необходимые белки и гены могут быть доставлены человеку внутривенно. Например, если определенный белок отсутствует или поврежден, вы можете либо ввести этот белок, либо добавить ген, кодирующий этот белок.

В клинических испытаниях проведено около 2000 генных терапий. На сегодняшний день главная задача – найти оптимальное  средство доставки терапевтического гена, способ обеспечения адресной доставки к клеткам, предназначенным для коррекции. Таким образом, любой прорыв в доставке будет иметь последствия по всем направлениям. Есть и другие эффекты генной терапии, которые не обязательно устраняют патологические мутации, но имеют положительный эффект. Например,  есть очень сложный и совершенный инструмент — белок, который вы можете создать, чтобы запускать новые процессы в организме.

Мы стараемся найти людей, которых природа одарила исключительно интересными белками. Например, есть люди, у которых ВИЧ не приводит к СПИДу, даже ели они не принимают никакой терапии. И наша задача  — выявить этот ген и использовать его либо в белковой, либо в генной терапии. Другой подход к продлению жизни  — пересадка органов. Но запасных человеческих органов мало. Мы начали испытания на приматах по пересадке искусственных органов, выращенных у свиней.

Сегодня потенциально могут быт искусственно выращены и заменены все человеческие органы, кроме мозга. В одном из интервью вы сказали, что по сравнению с прогрессом в исследованиях других органов, механизмы старения мозга почти не изучены. Наш мозг все еще инопланетный объект, живущий внутри нас?

Дело в том, что мозг уже хорошо защищен от старения. Главное отличие мозга от остального тела заключается в том, что его пока трудно пересаживать, но при этом он чрезвычайно защищен. Но для большинства антивозрастных процедур нам не требуется трансплантация. Основная идея:  вы убеждаете ядро клетки в том, что оно теперь молодое ядро, и оно действительно начинает вырабатывать энзимы, необходимые для восстановления, которых много в молодых клетках.

На самом деле,  когда я пытаюсь скопировать что-то похожее на геном, я сразу начинаю думать, как можно сделать это лучше для конкретной задачи. Так мы начали делать копии E-coli (палочковидная бактерия) и мы решили сразу улучшать их, чтобы сделать устойчивым  к нескольким вирусам, например. И я думаю, что тот же самый соблазн был бы, если бы мы делали копии нейронных сетей. И это вполне возможно, если нужно скопировать небольшую часть нейронной сети. Пока только часть. Но по мере того, как мы продвигаемся вперед, это будет становиться все легче и легче.

Как вы выбираете стартапы, которые поддерживаете? Ведь каждый год к вам обращаются десятки, если не сотни компаний.

В последнее время стартаперами становились по большей части аспиранты из моей лаборатории. Их приоритеты мне известны. Это проекты, на которые мы получаем гранты, и которые базируются на моем интуитивном представлении и опыте об основных преобразующих технологиях.

Я стал соучредителем около 25 стартапов, был советником новых и некоторых крупных компаний на протяжении многих лет. Привлекательность стартапов для ученого  в том, что если вы изобретаете что-то в академической башне из слоновой кости, вы можете опубликовать это открытие в научных журналах, но это не обязательно окажет какое-либо прикладное влияние.  Но для того, чтобы превратить изобретение в полностью отлаженный продукт, произвести его в масштабе и убедиться, что оно сопровождается адекватными инструкциями и обучением, для этого действительно необходимо вывести его из научных лабораторий в реальный мир. Для этого и нужны такие компании.

Ваш стартап Digid8, приложение для генетически совместимого дейтинга наделал много шума в конце 2019 года. Почему сервис, который просто предоставляет при знакомствах ДНК тест и дополнительную информацию о генетическом здоровье и потомстве, вызвал такие дискуссии?

На мой взгляд, это странно, потому генетическое консультирование во многих случаях — уже обычная практика. Мы делаем гораздо более инвазивные вещи, например, экстракорпоральное оплодотворение с применением доврачебной генетической диагностики  — и это признано законным во всем мире. Но некоторые религиозно настроенные люди выступают против этого. Но ведь знакомства — это просто знакомства.

Хотя сегодня мы не можем сбрасывать со счетов определенную информацию и последствия ее игнорирования. Тут можно перечислить несколько тяжелых генетических заболеваний, признаваемых несколькими американскими объединениями медицинских генетиков и репродуктологов. Цель нашего приложения заключается в недопущении развития именно таких заболеваний, а не создании «дизайнерских детей». Идея и мотивация этого проекта проста: в мире около 7 000 генетических болезней. От них страдают до 5% населения планеты и это влечет за собой затраты порядка триллиона долларов в год. Мы предлагаем простой способ изменить это и направить средства на более перспективные исследования.

То есть люди просто не достаточно компетентны — и поэтому оценивают со своей точки зрения

В любом случае такой резонанс вдвойне полезен, это помогает найти понятные аргументы и донести важную информацию до общества. Поэтому мне было бы интересно посмотреть, что скажут те же люди через пару лет.

Можно ли сказать, что Digid8 — это своего рода предварительный тест и следующим шагом станет редактирование генов? Как думаете, что если люди вдруг узнают, что они не совместимы генами, они, скорее всего, захотят что-то отредактировать, чтобы исправить это?

Наоборот. Это как раз превентивный ответ, чтобы редактирование генов в будущем не потребовалось. Легче исключить генетическое заболевание, чем потом пытаться исправить.

Я часто спрашиваю себя: сможем ли мы снизить стоимость генной терапии?  Например, стоимость секвенирования генов, и размышляя на эту тему, я возвращаюсь к анализу генома и профилактике заболеваний, поскольку они более экономически эффективны. Следовательно, одна из ключевых этических дилемм нашего времени — массовое распространение новых технологий, доступных всем, и  бедным, и богатым. Задача ученых  и практиков – просвещение и доступность новых технологий.

Мне кажется, что как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе более вероятно, что мы сможем обеспечить доступность секвенирования генома, а не генную терапию и редактирование. В конечном итоге, цены снизятся, но пройдут десятилетия, прежде чем это произойдет. Потому что для каждой итерации требуется 10 лет клинических испытаний и полной проверки. Таким образом, задача не столько в том, чтобы сделать прорыв в редактировании генов, а в том, чтобы исключить необходимость редактирование генов.

Профилактическая экспертиза значительно уменьшит количество людей в мире, которым это понадобится в будущем. Например, если изучить зародышевую линию. Я имею в виду, что мы воздействуем на зародышевую линию посредством оплодотворения invitro, PGD (преимплантационной генетической диагностики), это имеет тот же эффект, что и редактирование зародышевой линии. Я думаю, что это предпочтительнее. Есть результаты, которые можно достичь с помощью редактированием зародышевой линии, но нельзя с помощью ЭКО и, и наоборот.  Есть ограничения. Так почему бы не сделать важный превентивный шаг  на стадии знакомств — это намного проще и дешевле.

Существует мнение, что стоимость секвенирования генов довольно высока.

ЭКО стоит $30-40 000, секвенирование генов — $300. А генная терапия — это миллионы долларов. Итак, из миллиона — $40 000  или $300 я бы выбрал $300 и ДНК тест.

Давайте поговорим о деньгах, вернее, о недофинансировании. В 2019 году объем венчурных инвестиций в биотехнологические, биомедицинские и другие связанные с этим стартапы составил $14 млрд — это только 6% от общего объема венчурных инвестиций. Только незначительная часть проектов в этих областях получает серьезное финансирование: Neuralink, проекты DARPA.

Сколько денег нужно в вашей области, чтобы совершить гарантированный прорыв?

Нужно понимать, что не все прорывные технологии требуют больших денег. Например, две из многих технологий, которые мы разработали: секвенирование NextGen и CRISPR («кластеризованные регулярные промежуточные короткие палиндромные повторы». CRISPR может «редактировать» или изменять гены с целью исправления вредных мутаций или создавать намеренные мутации, например, выключать гены, влияющие на старение).

Исследования NextGen и CRISPR стоили около $2 млн за каждый проект. Общая стоимость, косвенные расходы, зарплаты — за все.

Таким образом, по иронии, количество денег, которое нужно для радикальных изменений, на самом деле меньше, чем количество денег, которое требуется для небольших улучшений технологий. На постепенные изменения иногда мы можем потратить сотни миллионов долларов и не добиться почти никакого результата. Я думаю, что и проект «Геном Человека» был одним из таких, который основывался на существующих технологиях. При затратах в $3 млрд его влияние оказалось незначительным благодаря созданию передовой технологии секвенирования генома.

(The Human Genome Project, HGP — международный научно-исследовательский проект, главной целью которого было определить последовательность нуклеотидов, которые составляют ДНК, и идентифицировать 20—25 000 генов в человеческом геноме. Проект начался в 1990 году под руководством Джеймса Уотсона под эгидой Национальной организации здравоохранения США. В 2000 году был выпущен рабочий черновик структуры генома, полный геном — в 2003 году, однако и сегодня дополнительный анализ некоторых участков еще не закончен. Частной компанией Celera Corporation был запущен аналогичный параллельный проект, завершенный несколько ранее международного. Основной объем секвенирования был выполнен в университетах и исследовательских центрах США, Канады и Великобритании — прим. Forbes Life).

Я не думаю, что возможно убедить консервативные корпорации внезапно стать инновационными организациями. Зато они иногда приобретают стартапы. И если они не убивают их, это дает шанс настоящему прорыву. Так, например, Roche приобрела одну из моих компаний, Genia, которая специализировалась на производстве нанопор, и мы скоро увидим, насколько это было удачно. Список можно продолжить. Но именно так можно добиться внимания консервативных инвестиций, «заземляя» идеи и открытия, делая их функциональными и прикладными.

Одна из причин, по которой биотехнологии все еще являются очень сложной средой для стартапов, — не только финансовые затраты на вход, но и бюрократические юридические требования. Следует ли смягчить правовые барьеры для научных открытий и испытаний, чтобы позволить больше экспериментов и инноваций? Или вы думаете, что нам нужно больше государственного участия?

Я никогда не сталкивался с тем, что регулирование замедляло мои исследования. Но я знаю, какие последствия вызывают неадекватные правила. Например, в Европе не было достаточно нормативных актов в отношении снотворного талидомида, которое вызывало выкидыши и серьезные врожденные дефекты, или в США в отношении Vioxx, обезболивающего, которое увеличивало риск смертельных сердечных приступов.

Я также выступаю за то, что выходит за рамки FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США ). Они не несут ответственности за экономику и справедливость, обеспечивая, например, доступность определенного режима для всех людей в мире. Я потратил огромную часть своей карьеры, пытаясь снизить цены на технологии. Наиболее драматичным является секвенирование ДНК. За последние 14 лет мы снизили эту цену в 10 млн раз, и я надеюсь, что в этом году мы сделаем эту процедуру бесплатной.

В общем, я за существующие правила. Я не уверен, что нам нужно ужесточать систему регулирования. Можем ли мы сократить стандарты клинических испытаний? Думаю, нет.

Что происходит во время клинических испытаний — люди начинают вылечиваться. Но это не означает автоматически, что вы замедлили массовое выздоровление от таких же заболеваний,  потому что вы ограничены небольшой группой, желающих проводить клинические испытания. Поэтому я считаю, что регулирующие органы делают свою работу, а основным препятствием считаю отсутствие инноваций.  Если появляется действительно инновационное, безопасное и эффективное лекарство или метод , и при этом с низкой стоимостью (на самом деле FDA не особо заботится о том, будет ли это низкой стоимостью) и  если соблюдены все три условия, это наверняка получит одобрение FDA.

Я думаю, что последствия генетических манипуляций могут быть более мощными, чем атомных экспериментов.

Какие из биотехнологий будут определять новое десятилетие? Скажем, если бы у вас было $100 млн. и фонд инвестиций,  в какие бы из них вы вложились?

Думаю, что будет гораздо больше разговоров о генетическом консультировании и о сайте знакомств Digid8, потому что это более экономически эффективно и привлекательно. Это напоминает «рассвет Интернета».

Но есть одна категория генной терапии, которая, на мой взгляд, является чрезвычайно ценной, которую мы затронули — замедление старения. Поскольку рынок долголетия является гигантским и затрагивает практически все заболевания, то каждый может извлечь из этого пользу.  Для этого достаточно небольших инвестиций в создание недорогой и доступной генной терапии.

Я думаю, что мы будем говорить об изменении сроков старения, простой потребительской генетике, взаимодействии между машинным обучением, искусственным интеллектом и генетикой. Трансплантации органов свиней, синтез органов будет становиться все лучше и лучше. Обгонит ли это синтез в живых организмах? Думаю, вряд ли. По крайней мере, через 10 лет. Думаю, в следующие 10 лет в биотехнологическом тренде будут преобладать некие синтетические биологические изменения, корректирующие нормальное развитие.

В одном из интервью вы сказали, чтобы найти средство от старости или лекарство от болезни Альцгеймера, мы должны изучить геном долгожителя, который не болеет болезнью  Альцгеймера. Иными словами — ответы в геноме. Что нового вы узнали изучив свой геном? Если это, конечно, не слишком личный вопрос.

Это не тайна. Прежде всего, есть некоторое недопонимание результатов секвенирования генома. Это невероятно эффективно, но только для 3% населения, — именно такой процент живущих на земле подвержен рискам серьезных генетических заболеваний в поколении. Поэтому каждый должен получить последовательность своего генома — ДНК тест,— чтобы исключить, а значит уменьшить в перспективе этот процент. Это невероятно эффективно в масштабах человечества, потому что в перспективе поможет сэкономить триллионы долларов по всему миру. И это лучше, чем страховка, потому что страховка платит вам деньги, когда с вами уже происходит что-то плохое.

Поэтому вы не должны ожидать, что узнаете что-нибудь сенсационное из своего генетического теста. Если, конечно, вы  не находитесь в этих 3% отклонений. В моем случае я не ожидал роковых открытий. У моего отца была деменция, и поэтому моя семья очень обеспокоена риском развития болезни Альцгеймера, хотя мы, к сожалению, не определили геном моего отца. И у меня нет никаких факторов риска для болезни Альцгеймера, я подвержен риску ХОБЛ и других респираторных заболеваний. Но это не изменило мою жизнь. С другой стороны, у меня есть группа фенотипов, которые не имеют хороших объяснений в моем геноме. Нарколепсия, холестерин, дислексия — у них пока не очень убедительная генетическая корреляция.

Когда я учился в магистратуре в LSE, у нас был семинар профессора Сатоши Канасавы на тему «Мораль в науке». Это акутальная тема со времен Эйнштейна, Гейзенберга, Сахарова. Многие люди сейчас сравнивают редактирование генома с открытием атомной реакции и последствиями ее применения в ХХ веке. Что вы думаете об этом, где истина?

Я думаю, что последствия генетических манипуляций могут быть более мощными, чем атомных экспериментов.

Атомная энергия не распространяется бесконтрольно, я имею в виду, если речь не идет о ядерной катастрофе или ядерной бомбе. Могут быть последствия небольшой радиации, но период распада конечен. Но биологическая система будет постоянно воспроизводиться, что может быть как хорошо, так и плохо.

В принципе вы можете построить практически все, что угодно, с помощью биологических систем. Если вы хотите создать атомарно точные системы, единственное неизвестное, не имеющее равных — это биологические системы. Почти каждая биологическая вещь, которую вы видите в мире, покрывающем поверхность Земли, является атомарно точной.

Без страха человечество было бы обречено как вид.

Еще одна сторона — страх. Большинство людей боятся того, чего не понимают. Например, реакция на эксперимент китайской лаборатории Хэ Цянькуя с генно-отредактированными детьми. (Ученый отредактировал геном двух эмбрионов. С помощью технологии «молекулярных ножниц» CRISPR он устранил ген CCR5, чтобы обеспечить детям защиту от ВИЧ. В результате на свет появились девочки-близнецы — первые люди с отредактированным еще до рождения геномом). Подобные научные эксперименты должны контролироваться или запрет может стать серьезным препятствием для научного прогресса? Как вы думаете, где баланс между риском и пользой?

Я не думаю, что страх — это не всегда плохо. Без страха человечество было бы обречено как вид. Осторожность иногда мешает нам совершать глупые поступки. В худшем случае это немного замедляет прогресс,  но без страха человечество движется слишком  быстро, и рискует совершить необратимые ошибки. Знаете, иногда полезно замедлить ход событий — мы сейчас движемся с головокружительной скоростью и экспоненциально ускоряемся.

Что касается китайского эксперимента с близнецами, то риски минимальны. О результате можно будет говорить спустя годы. Однако это не повод считать технологию безопасной. Но и считать технологию редактирование генома состоявшимся фактом было бы слишком самонадеянно и преждевременно.

На самом деле, очень трудно запретить новую технологию, которая привлекает определенную часть людей. Еще недавно меньшинство пользовалось мобильными телефонами. Сложно запретить прогресс. Если вы посмотрите на историю так называемых запрещенных технологий, нам требуется все меньше и меньше времени, чтобы убедить себя в том, что это не вредная наука. Так что я не волнуюсь о замедлении научного прогресса. Скорее, это привлечет в индустрию инвесторов, которые начнут вкладываться в новые проекты. 

Вполне возможно, что основной экзистенциальный риск человечества — это не астероид, не супер вулкан или солнечные вспышки, а эмоциональная привязанность к нашему дому.

Как вы думаете, существует ли особый «ген свободы» в культурном коде нации? Почему некоторые общества стремятся к свободе и самоуважению, а другие снова и снова погружаются в пучину авторитаризма? Судьба — это синоним генетики?

Интересный вопрос. Я предполагаю, что эти факторы носят, в основном, социальный характер. Но при этом почти все в мире имеет как экономические, так и генетические компоненты: это не природа против воспитания, а природа плюс воспитание. Свобода — это интересная категория. Некоторые утверждают, что нет свободной воли, что мир всегда несправедлив, люди зависимы и подвержены влиянию, даже в таких странах, как США, и мы— просто пешки. Наш кошелек в руках рекламных агентств, которые программируют наше потребительское поведение.

Когда диктатор говорит вам, что делать, или сексуальная модель говорит вам, что делать — они оба опасны. Но у человечества в арсенале есть система сдержек и противовесов под названием критическое мышление, это хорошая новость.

Теперь, когда человечество все больше смешивается, мы все становимся чем-то вроде серой слизи смешения культур и генов.

Пока мир остается разнообразным, я обеспокоен лишь тем, чтобы оставаться приличным человеком. Если бы мне пришлось выбрать одно, что реально угрожает миру — это ситуация, когда мы будем думать и вести себя одинаково по одному шаблону. Поэтому было бы полезно вывести некоторых из нас с этой планеты. Вполне возможно, что основной экзистенциальный риск человечества — это не астероид, не супер вулкан или солнечные вспышки, а эмоциональная привязанность к нашему дому.

Мы слишком долго остаемся на этой планете, не расселяясь дальше?

Мы становимся слишком смешанными. Я имею в виду, когда-то человек рождался и умирал в одной деревне. Это сохраняло большое культурное и генетическое разнообразие. Но теперь, когда человечество все больше смешивается, мы все становимся чем-то вроде серой слизи смешения культур и генов.

Если вы не бросаете себе вызов каждый день, не устраиваете «тяжелые тренировки» своему мозгу, а просто делаете только то, что позволяет чувствовать себя комфортно, тогда ваш мозг будет разрушаться и атрофироваться.

Последние несколько лет тема экологии активно задействована в политической повестке, как когда-то проблемы глобализации. Может ли генетика использоваться подобным образом в различных политических программах?

Политика вмешивается, когда решение не ясно. Политики приходит, когда есть жертва и где есть теория игр, когда есть победители и проигравшие. Там, где наука вмешивается, это один из способов, но не единственный, превратить «проигрышный» в «беспроигрышный». Так что время от времени наука может прорваться через гордиев узел и найти что-то, что уже не является политически значимым. Так, например, с помощью эмбриональных стволовых клеток ученые придумали новый поддерживаемый потенциал стволовых клеток, которые были получены от взрослых, а не от детей, как это было в начале экспериментов, благодаря чему мы избавились от большей части этических проблем.

И последний вопрос. Вы знаете секрет долгой и счастливой жизни?

Я думаю, в жизни есть одно правило — не слишком расслабляться. Это кажется нелогичным. Но знаете ли вы, что у любого бейсболиста одна из рук гипертрофирована, она больше, чем другая. Но если он перестанет бросать мяч, обе руки «распадутся». Я думаю, что то же самое относится и к нашему мозгу. Если вы не бросаете себе вызов каждый день, не устраиваете «тяжелые тренировки» своему мозгу, а просто делаете только то, что позволяет чувствовать себя комфортно, тогда ваш мозг будет разрушаться и атрофироваться.

Мы изучаем геном долгожителей, людей, которые живут более 110 лет. Мы упорядочили большое количество, но в настоящий момент доступно только около 100 исследований. Мы ищем  редкие случаи, когда люди обладают способностями и  устойчивость к различным инфекционным заболеваниям, у них более крепкие кости и мышцы, есть устойчивость к давлению и высоте. Таким образом, скоро мы сможем ответить на этот вопрос.