Лего из молекул для лечения рака: как женщина-химик получила Нобелевскую премию
Нобелевская премия по химии 2022 года и денежная награда размером $1,1 млн присуждены за клик-химию. Лауреаты Барри Шарплесс и Мортен Мелдал заложили основу функциональной формы клик-химии. А Каролин Бертоцци придумала, как с ее помощью запускать химические процессы в живых клетках, не боясь их повредить.
Клик-химия и вклад Бертоцци
Клик-химия — это перспективное направление, принцип которого сравнивают с конструктором. «Раньше для синтеза сложных органических молекул нужно было применять сложные последовательные реакции (при высоких температурах, высоком давлении и так далее), иначе компоненты не реагировали друг с другом, — рассказывает биолог, научный журналист Ирина Якутенко. — При этом возникало много побочных продуктов, которые нужно было отделять. Органический синтез был очень сложным процессом. Клик-химия предложила совершенно другой алгоритм, заключающийся в том, что мы не усложняем продукт, а собираем сложные молекулы из кусочков. Это как конструктор. Это работает, как замок в самолете. На кресле, которым вы пристегиваетесь, есть ремень безопасности, состоящий из двух частей. Одна — это замочек, а вторая — язычок, который туда вставляется. Клик-химия — это фактически снабжение исходных органических блоков, которые реагируют друг с другом, этими замочками и язычками».
Как только появилась клик-химия, сразу возникла идея с ее помощью добавлять части органических молекул в живые клетки, чтобы за ними наблюдать. «Бертоцци работала с гликанами. Гликаны — это такие углеродные «навески», которые встречаются на клетках и нужны для множества разных процессов: для иммунной системы, для коммуникации клеток друг с другом (вирусы, когда заражают клетку, цепляются именно за гликаны), — рассказывает Ирина Якутенко. — У Бертоцци изначально была идея, что надо бы как-нибудь пометить эти цепочки гликанов, чтобы за ними наблюдать. И это никак у нее не получалось. Тогда Бертоцци подумала: «А нельзя ли применить для этого принцип клик-химии? Например, прицепить какую-нибудь молекулу, которая светится в ультрафиолете?»
Проблема заключалась в том, что классическая клик-химическая реакция в качестве катализатора использует медь. А медь токсична для всего живого. Бертоцци долго проводила опыты, модифицировала реакцию и смогла сделать так, чтобы реакция шла без меди. Таким образом она смогла по принципу клик-химии (без высоких температур, ядовитых газов и большого давления) присоединять к нужным фрагментам клетки необходимые для опытов молекулы. «Получился очень крутой практический инструмент, который открыл новый метод наблюдения», — рассказывает Якутенко.
Награждение Бертоцци скорее исключение, чем правило. За все годы существования Нобелевской премии было награждено 885 мужчин, 59 женщин и 25 организаций. Чаще всего женщины получали премию мира (16,5%) и премию по литературе (13,6%), в фундаментальных направлениях — единицы, например: физика (1,8%), медицина (5,4%), химия (3,7%).
Студентка-медик и рок-музыкант
Каролин Бертоцци родилась в 1966 году. Ее отец был профессором физики в Массачусетском технологическом институте, и когда Каролин поступила в Гарвард, то поначалу подумывала о том, чтобы заниматься музыкой. Родители не одобряли выбор дочери — их племянник, пытавшийся сделать музыкальную карьеру, был вынужден работать в банке, чтобы выплачивать ипотеку, — и Каролин выбрала медицину (тогда химия ей совершенно не нравилась).
Однако на втором курсе Бертоцци сменила специальность, внезапно увлекшись органической химией. Позже она вспоминала, что у этой научной области была мрачная репутация — студенты изнывали от объема информации и сложности задач, — но ей нравился предмет. «Он подходил моему мозгу», — говорила она. Впрочем, музыку Бертоцци тоже не забросила — играла на клавишах в хеви-метал-группе под названием Bored of Education. Ее друг Том Морелло, который играл на гитаре, позже стал сооснователем группы Rage Against the Machine
Став химиком, Каролин не сразу нашла летнюю практику — лаборатории или отказывали ей, или предлагали место «девочки на побегушках». Она даже смирилась с тем, что придется работать официанткой, но затем получила приглашение от одного из профессоров. «Я понятия не имела, в чем заключались его исследования, — вспоминает Бертоцци, — но подумала: «По крайней мере он химик», — поэтому просто сказала «да».
Оказалось, профессор занимался созданием фотоакустического калориметра — прибора для изучения фотофизических свойств молекул и энергетических процессов в ходе химических реакций. Каролин вспоминала, что перспектива работать с ним казалась ей чем-то вроде участия в баскетбольном матче с командой НБА: было абсолютно очевидно, что она на голову ниже любого игрока, ничего не умеет и не понимает. Ей пришлось делать чертежи с помощью линейки и циркуля и учиться программировать. «Моя первая программа называлась «Точка», потому что она просто заставляла светиться один пиксель на экране», — говорит Бертоцци. В конце концов ей удалось написать программу, которая анализировала едва уловимые звуковые волны, исходящие от молекул в растворе, — и это стало ее дипломной работой.
«Когда я ее заканчивала, наконец-то вышла статья с моим именем! — вспоминает Бертоцци. — Это не был органический синтез, но, оглядываясь назад, я понимаю, что меня это событие вдохновило. Этот опыт научил меня, что не нужно знать путь к большой цели — вы каждый день что-то делаете, и сорняки медленно расчищаются, а путь со временем становится яснее. Легко испугаться большого испытания, но вы же не должны проходить его за день. Это был хороший опыт — получить проект выше моего понимания, когда приходится со всем разбираться на лету».
Затем Бертоцци прошла стажировку в лаборатории Bell Labs, где пригодилось ее умение программировать. Статья в «Журнале Американского химического общества», вышедшая тем летом, остается одной из ее самых цитируемых работ. После этого Бертоцци поступила в аспирантуру Калифорнийского университета в Беркли, где наконец занялась непосредственно органической химией.
Тогда только-только появились лекарства от гриппа, основанные на действии ингибиторов нейраминидазы, то есть молекул, которые подавляют активность фермента, входящего в состав оболочки вирусов. Синтез таких молекул казался захватывающей и перспективной областью науки. Но на третьем курсе научный руководитель Бертоцци сначала заболел, а потом решил стать практикующим врачом. Его исследовательская группа осталась «без присмотра». Вместо того, чтобы искать нового руководителя, Каролин и еще пара ее коллег два года сами проводили исследования, писали статьи и в конце концов защитили диссертации. «Сейчас такое не допустили бы из-за правил и соображений безопасности, но тогда у нас было что-то вроде Дикого Запада! — вспоминает Бертоцци. — Я была рада, что мой проект наконец-то заработал, и не хотела начинать все сначала в новой лаборатории». Этот опыт тоже оказался полезным — теперь она знала, чего стоит запустить собственную лабораторию.
Подавшись на позицию постдока (все там же, в Беркли, хотя ее были готовы принять в Стэнфорде), Бертоцци столкнулась с технологическим ограничением. «Инструменты были настолько примитивными, что не было возможности проводить измерения в клетках, организмах или тканях», — говорит она. В отличие от белков или нуклеиновых кислот для сахаров не существовало технологий визуализации — их невозможно было отслеживать в ходе различных реакций. Тогда-то Бертоцци и занялась разработкой маркеров, которые позволяли бы пометить гликаны — крупные молекулы, состоящие из моносахаридных звеньев.
Исследование туберкулеза и лекарство от рака
Одним из первых вариантов практического применения нового метода стало изучение бактерии — возбудителя туберкулеза. Они смогли соединить флуоресцентный краситель с молекулой трегалозы, которую бактерия «использовала» в своей оболочке. Правда, для того, чтобы провести исследования, нужно было помещение с высоким уровнем биобезопасности. «Я была доцентом, у меня был ограниченный бюджет, но я помню, как подумала: «Почему бы и нет? Если я студенткой смогла построить фотоакустический калориметр, почему бы моему аспиранту не заняться туберкулезом?» — говорит Бертоцци. Вместе с коллегами она смогла нанести флуоресцирующую разметку на молекулы, входящие в состав оболочки бактерий. Результатом стал высокочувствительный экспресс-анализ на туберкулез.
Спустя несколько лет Бертоцци, к тому времени профессора в Стэнфорде, пригласили присоединиться к команде ученых, изучающих редкое генетическое заболевание. Команду собрал и финансировал предприниматель из Кремниевой долины Мэтт Уилси — его дочь страдала от болезни, при которой в организме не синтезировался фермент N-гликаназа, участвующий в обмене гликопротеинов. Бертоцци занялась исследованием фермента и реакций, в которых он участвует. Благодаря ее участию теперь о роли N-гликаназы известно гораздо больше, хотя исследования этого фермента продолжаются.
Среди других интересов Бертоцци иммуноонкология. «На основе клик-химической реакции реализуется, например, эксперимент для терапии рака, он связан с присоединением антител», — рассказывает Ирина Якутенко. Гликаны, покрывающие поверхности клеток, претерпевают структурные изменения при возникновении опухолей, и изучение этих процессов позволяет разрабатывать новые методы лечения рака. Несколько вакцин на основе гликанов в настоящее время проходят клинические испытания.
Исследованиями в этой сфере занимается и медицинский стартап Palleon Pharmaceuticals — компания, которую основала Бертоцци. Это не единственный ее бизнес — она стала соучредителем семи разных компаний. «Я просто всегда настороже, — говорит Каролин. — Я внимательно смотрю на проблемы, которые люди не могут решить, на лекарства, которые плохо работают, на пациентов, для которых нет хороших лекарств». Чем больше стартапов в портфеле Бертоцци, тем выше потенциал их совместной работы, говорит она.
Каролин Бертоцци активно ведет Twitter (больше 36 000 подписчиков), выступает на TED (у лекции больше 1,6 млн просмотров). Однако до вчерашнего дня она не являлась ученым-селебрити, говорит Якутенко, скорее, о ней можно сказать, что она была известна в научных кругах: более 600 цитируемых научных публикаций. Но теперь Бертоцци — суперзвезда.