«Просто нужны эксперименты»: как Каталин Карико создала технологию для мРНК-вакцин
Одни из первых вакцин от COVID-19 — от компаний Pfizer и Moderna — созданы на основе мРНК. Разработчики этой технологии — Дрю Вайсман и Каталин Карико из Университета Пенсильвании, которые получили за свое открытие премию Breakthrough Prize и $3 млн.
Матричная РНК (рибонуклеиновая кислота) — это своего рода «инструкция по сборке» белков. Сама она синтезируется в ядре клетки на основе ДНК, а затем уже на ее основе в рибосомах синтезируются белки. Если создать искусственную мРНК с заданными характеристиками, а затем ввести в организм человека, любая клетка может превратиться в фабрику по производству тех или иных белков «по требованию», в том числе антител к патогенам, ферментов для купирования генетических заболеваний и факторов роста для восстановления поврежденных тканей. Но реализовать эту технологию оказалось непросто.
Каталин Карико родилась в венгерском Кисуйсаллаше в семье мясника и с детства мечтала заниматься наукой. По окончании Сегедского университета в 1978 году поступила в аспирантуру и начала работать в лаборатории профессора Йено Томаша, который занимался синтезом кэпов — молекулярных структур на концах мРНК. Диссертация Карико была посвящена синтезу олигонуклеотидов (коротких отрезков ДНК и РНК) и изучению их противовирусных эффектов. Однако в середине 1980-х университет перестал финансировать эти исследования, и Карико вместе с семьей переехала в США. Венгерское правительство разрешало вывозить не более $100 наличными, и, чтобы взять больше денег, Каталин зашила их внутрь плюшевого мишки своей дочери Жужанны.
В 1989 году она устроилась на работу к доктору Эллиоту Барнатану, в то время кардиологу в Пенсильванском университете. Им удалось создать мРНК, которая, встраиваясь в клетки-мишени in vitro (в пробирке), заставляла их производить белок-рецептор урокиназы. Карико казалось, что успешный эксперимент сулит замечательные открытия, но доктор Барнатан вскоре покинул университет и устроился в биотехнологическую компанию.
Карико осталась без работы. Ей помог коллега по лаборатории доктора Барнатана — доктор Дэвид Лангер, который замолвил за нее словечко руководству. Исследования Карико казались ему перспективными: он надеялся использовать синтетические мРНК для лечения пациентов, у которых после операции на головном мозге в сосудах образуются тромбы. Расширению сосудов способствует оксид азота NO, но он почти мгновенно вступает в реакцию с кислородом, поэтому ввести его пациенту в виде препарата невозможно. Тем не менее под действием определенных ферментов его могут вырабатывать сами клетки сосудов, а чтобы заставить организм вырабатывать эти ферменты, Лангер и хотел использовать мРНК.
Однако их эксперименты in vivo (на живых организмах) не принесли результата, а вскоре и Лангер покинул университет. Карико опять осталась одна.
Она познакомилась с доктором Дрю Вайсманом и вместе с ним приняла участие в клиническом исследовании использования двухцепочечных РНК (они встречаются, в частности, у некоторых вирусов) для лечения различных заболеваний. А в 1990 году подала первую заявку на грант, в которой предлагала создать генную терапию на основе мРНК.
У мРНК, которую синтезировали Карико и Вайсман, был серьезный изъян — она вызывала иммунный ответ, который не только уничтожал молекулу раньше, чем она добиралась до клетки-мишени, но и мог навредить пациенту. Исследовательница была уверена в том, что придумает, как преодолеть это препятствие. Но другие считали иначе: все заявки Карико на гранты были отклонены. Ее коллега по университету вспоминал, что Карико с нечеловеческим упорством раз за разом пыталась получить финансирование, чтобы продолжить исследования. А ее муж, подсчитав бесконечные сверхурочные ученой, пришел к выводу, что она зарабатывает примерно по $1 в час. Однако в конце концов Карико добилась лишь понижения в должности, что, казалось, перечеркнуло ее академическую карьеру.
«Я думала пойти куда-нибудь еще или заняться чем-нибудь другим, — вспоминает она. — Думала, что, может быть, я недостаточно хороша, недостаточно умна. Пыталась представить: вот же, у меня есть все [данные], нужно просто лучше проводить эксперименты».
Тем не менее ее упорство принесло плоды. В 2004 году Карико и Вайсман придумали, как предотвратить негативную реакцию организма. Ученые заметили, что контрольная группа молекул — транспортные РНК (тРНК) — не вызывает такую реакцию организма, как матричные. Оказалось, что уклоняться от иммунного ответа тРНК позволяет небольшое отличие в составе нуклеозидов (нуклеозиды входят в состав нуклеотидов, которые в свою очередь являются структурными элементами РНК): вместо нуклеозида уридина тРНК содержит его изомер (то есть аналогичный по составу, но отличающийся по структуре) псевдоуридин. Карико и Вайсман заменили уридин на псевдоуридин в своих синтетических мРНК. Новые гибридные мРНК теперь не вызывали иммунный ответ.
По воспоминаниям Вайсмана, в тот момент это открытие никого не заинтересовало.
В 2006 году Карико и Вайсман основали компанию под названием RNARx, которая получила от правительства США гранты на сумму около $900 000. С помощью инъекций синтетической мРНК они смогли добиться у лабораторных мышей и обезьян повышения выработки эритропоэтина — гормона, который назначают для лечения некоторых форм анемии. Однако из-за разногласий с руководством университета исследования пришлось прекратить. Патент на разработку ученых университет продал компании Cellscript.
Десятилетие спустя именно технология синтеза мРНК привела к появлению компании Moderna: один из ее сооснователей, руководитель лаборатории в Гарвардской медицинской школе доктор Деррика Росси, с помощью мРНК смог «перепрограммировать» взрослые клетки, чтобы они вели себя как стволовые (это было необходимо для того, чтобы решить этическую проблему, связанную с забором стволовых клеток из эмбриональных тканей). Отмечая заслуги Карико и Вайсмана, Росси заявил, что они достойны Нобелевской премии.
Еще через несколько лет эпидемия коронавируса потребовала разработки новых вакцин — и здесь снова пригодились синтетические мРНК. Попадая в организм человека, они «заставляют» клетки вырабатывать спайковый белок, входящий в состав оболочки вируса (именно этот белок придает вирусу сходство с короной). Иммунная система атакует этот белок и таким образом «учится» распознавать и нейтрализовать настоящий коронавирус.
Одну из таких вакцин разработала компания Pfizer в сотрудничестве с немецкой компанией BioNTech. Ее вместе с мужем основала другая ученая — Озлем Туречи, которая также занималась изучением мРНК. А Каталин Карико занимает в компании пост старшего вице-президента — в частности, работает над созданием лекарств от рака. Кроме того, она адъюнкт-профессор в Пенсильванском университете: спустя более 20 лет она все же добилась справедливого повышения.