В 2010 году у пятилетней Эмили Уайтхед диагностировали острый лимфобластный лейкоз, наиболее частое онкологическое заболевание крови у детей. Родителей обнадежили тем, что это заболевание лучше других поддается излечению классической химиотерапией, но у Эмили все пошло негладко. После двух курсов химиотерапии у нее начали отказывать ноги, и она чудом избежала ампутации. 16 месяцев спустя произошел рецидив. Тогда родители узнали о наборе пациентов в первое исследование новой экспериментальной терапии, только получившей разрешение на запуск в клинической программе. К сожалению, в ситуации с Эмили врачи посчитали хоспис, с его поддерживающей терапией, неминуемо ведущей к смерти, предпочтительной альтернативой. Участие в клиническом исследовании новой генной терапии, дающее надежду на спасение ребенка, не рассматривалось. Но родители не смирились с неизбежностью, и Эмили стала первым ребенком, который получил терапию новым методом —трансплантацией генно-модифицированных Т-клеток иммунной системы (CAR-T). В результате она не только выздоровела и отлично себя чувствует сейчас в свои 12 лет — ее исцеление позволило вновь привлечь внимание к возможностям генной терапии, которая была на периферии исследований в течение многих лет.
В конце августа этого года FDA одобрило первую генную терапию в США, разработанную компанией Novartis — продукт Kymriah. Пока показание к применению очень ограниченное, но полученные результаты впечатляют: 52 из 63 детей, которые получили терапию во второй фазе клинических исследований, показали полное исчезновение злокачественных клеток лимфомы через три месяца после процедуры. При этом, все пациенты, участвовавшие в исследовании, уже исчерпали традиционные методы лечения. Об этой процедуре и ее рисках мы рассказывали подробнее в Forbes, год назад когда судьба этого нового метода терапии еще не определилась.
История появления CAR-T наглядно иллюстрирует, как проходит научный прогресс и какие личные факторы им движут. CAR-T терапия обязана своим появлением многим сотням ученым, которые работали на протяжении многих десятилетий.
Идея использования иммунной системы в борьбе против рака появилась еще в XIX веке, когда в 1891 году американский хирург Вильям Коли ввел нескольким пациентам с неоперабельными опухолями специально выведенные культуры бактерий, что привело к иммунному ответу и уменьшению размера опухолей. Работы Коли были проигнорированы, а сам он провозглашен шарлатаном. Потребовалось 102 года, чтобы в 1993 году в Израиле была создана первая линия генно-модифицированных Т-клеток. В США возможностями модификации Т-клеток занимался ученый Карл Джун исключительно в рамках фундаментальных исследований. Но в 1996 году у его 41-летней супруги был обнаружен рак яичников. Карл попытался разработать лекарство для супруги, но не успел. Жена Карла Джуна скончалась в 2001 году. В те годы было крайне сложно привлечь финансирование на подобные проекты — в 1999 году произошел печально известный случай смерти относительно здорового 18-летнего пациента-добровольца в результате полученной генной терапии. После процедуры у него одновременно отказали почки, легкие и мозг.
В течение десятилетия Карл Джун вел разработки внутри исследовательского института и, по его словам, не раз был готов сдаться. Кульминацией стало спасение первой пациентки Эмили Уайтхед в 2011 году. По мнению Джуна, если бы Эмили умерла, вместе с ней ушло бы в небытие все направление CAR-T. Эмили Уайтхед тоже испытала тяжелые побочные эффекты — многодневную лихорадку, так называемый «цитокиновый шторм». Примерно в течение недели пациенты могут находиться на грани жизни и смерти, но уже сейчас есть понимание, как это состояние можно контролировать. В клиническом исследовании, проведенном компанией Novartis с использованием технологии Карла Джуна, эту типичную реакцию на введение CAR-T клеток испытали порядка 78% пациентов, но, благодаря разработанному комплексу лечебных методов противодействия, препарат Kymriah получил единогласное одобрение экспертов FDA и был допущен в клиническую практику.
Становится очевидным, что направление займет достойное место в линейке существующих методов воздействия на раковые процессы: гормонотерапии, химиотерапии таргетной и иммунотерапии.
Терапия CAR-T: цена исцеления
После одобрения первой генной терапии на основе технологии CAR-T главной темой обсуждения стала цена. Старая модель фармбизнеса в области онкологии предполагала длительные курсы препаратов для широкого круга пациентов в течение многих лет или пожизненно. Генные же методы терапии, как правило, направлены на очень узкие группы пациентов и применяются единоразово. Поэтому фармкомпаниям становится сложно вернуть свои инвестиции. Очевидно, что в связи со сменой парадигмы лечения требуется новая модель ценообразования и оптимизация технологий производства и логистики.
Недавно компания Novartis объявила цену — $475 000 за одну процедуру. Цена оказалась существенно ниже ожиданий (в Европе первая одобренная генная терапия стоит свыше $1 млн на одного пациента), но, разумеется, не могла избежать критики. По словам представителя, Novartis, подходы к ценообразованию, основанные на клинической ценности, подтверждают, что цена в $600 000-750 000 является рентабельной для государства, поскольку альтернативные методы терапии у детей — трансплантация костного мозга или стволовых клеток крови — совокупно приводит к расходам, достигающим $800 000 в первый год лечения.
В итоге, Novartis предложила простое решение: для всех пациентов, которые покрыты государственным страхованием, компания будет получать полную оплату за процедуру только в случае успеха. Кроме того, представители компании заверяют, что работают над специальными программами доступа к лечению для пациентов без государственного страхования. Насколько рынок готов внедрять новую процедуру пока неочевидно, отрасль находится в ожидании цифр по продажам в первые кварталы. По оценкам аналитиков, объем продаж может составить на пике до $2 млрд на рынке США или порядка 4 000 пациентов в год.
Сколько заработали инвесторы технологии CAR-T?
Одновременно с одобрением первой генной терапии в США, одна из крупнейших фармкомпаний Gilead с рыночной капитализацией более $100 млрд объявила о приобретении компании KITE Pharma с технологией CAR-T за $11,9 млрд. Одобрение препарата KITE Pharma ожидается в течение ближайших месяцев. Gilead согласилась купить компанию по цене в $180 за акцию с относительно скромной премией к рынку в 29%, но стоит отметить что всего 3 года назад IPO компании в объеме $128 млн считалось исключительно успешным по цене акции в 10 раз меньшей — $17. Соответственно, для участников IPO дождавшихся успешного выхода рентабельность инвестиции составила более 100% годовых.
Но самым крупным единоличным бенефициаром стал CEO компании Ари Беллдегран. В настоящее время он работает профессором в Калифорнийском университете и, по версии The Hollywood Reporter, является одним из лучших урологов Голливуда. Параллельно с клинической практикой он основывал ряд компаний, в том числе, с успешными выходами.
Продажа KITE Pharma принесла профессору Беллдеграну около $700 млн как крупнейшему акционеру и главе компании. По последним оценкам Forbes Israel (еще до сделки), его состояние уже оценивалось в $1 млрд. Беллдегран разделит успех со своими коллегами, так, например, главный операционный директор компании Синтия Буттита получит $120 млн, а глава НИОКР компании Дэвид Чанг в результате сделки получит около $100 млн.
Всего сейчас порядка 40 биотехкомпаний занимаются разработками в области CAR-T. Три компании-лидера: KITE, Juno и Novartis, а новые игроки добавляют накал в конкурентную борьбу.
РНК-интерференция: «управление» геномом вместо редактирования
В то время как генная терапия громко выходит на рынок, вплотную к одобрению придвинулась принципиально новая терапевтическая модальность, которая не требует модификации генов в живом организме — РНК-интерференция (RNA interference, RNAi). Технология RNAi состоит в управляемом подавлении активности выбранного гена без необходимости его модификации и с возможностью его повторного «включения», путем вмешательства на этапе считывания РНК для выпуска белков.
Интересно взглянуть в ретроспективе на взлеты и падения интереса к этой технологии в течение последних 20 лет, эта история достаточно типична для прорывных технологий. В 2006 году американским учёным была присуждена Нобелевская премия за работы по изучению RNAi у круглых червей, опубликованные еще в 1998 году — то есть через «короткие» 8 лет после открытия. Тогда это вызвало волну интереса к РНК-интерференции. Фармкомпания Roche вложила порядка $500 млн во внутреннюю программу разработки препаратов на основе данной технологии. Компания Merck приобрела разработки небольшой компании Sirna Therapeutics за $1,1 млрд. Подключились другие крупные игроки.
В течение нескольких лет стало понятно, что технология не дает быстрых результатов и наступило длительное разочарование. Экспериментальная терапия на основе RNAi демонстрировала опасные побочные эффекты, которые оказалось невозможно предсказать на основе исследований на животных. К 2010 году интерес в отрасли к данной технологии пропал. Roche списал свои инвестиции и расформировал подразделение RNAi. Это направление исследований покинули Pfizer и Abbott. А Merck продала Sirna Therapeutics с убытком за $175 млн в 2014 году. Покупателем выступила небольшая компания Alnylam Pharmaceuticals, которая была основана в 2002 году и целенаправленно занималась исключительно технологиями RNAi.
20 сентября этого года рыночная капитализация Alnylam Pharmaceuticals выросла на 50% и прибавила более $3 млрд (всего с начала года капитализация компании выросла более чем на 200%). Окончательные клинические исследования по одной из программ увенчались беспрецедентным успехом. Предположительно первый препарат на основе RNAi может быть одобрен уже в течение ближайших месяцев. В портфеле разработок компании — множество кандидатов по генетически-обусловленным заболеваниям и практически неизлечимому на данный момент гепатиту B. Спустя 20 лет с момента открытия и 10 лет после шума, вызванного Нобелевской премией, технология РНК-интерференции, наконец, может стать препаратом.
Эксперты о перспективах РНК-интерференции
Главной причиной неудач технологии RNAi являются сложности с доставкой препарата непосредственно в те клетки, в которых необходимо остановить патогенный процесс. Потребовался существенный прогресс в нанотехнологиях доставки препаратов, чтобы сделать РНК-интерференцию реальностью.
По вопросам наноплатформ доставки мы сотрудничаем с ученым Робертом Лэнгером, глобальным лидером по нанотехнологиям из Массачусетского технологического института (MIT). В 2010 году он вступил в Научный совет компании Alnylam и привнес свою экспертизу. Лэнгера называют «Эдисоном медицины», он является самым цитируемым инженером в истории, обладает порядка 1300 патентами. 27 сентября этого года он получил самую высокую награду в области нанотехнологий — Премию Кабиллера в размере $250 000. В 2015 году ему присудили премию Queen Elizabeth Prize в области инженерных наук в 1 млн фунтов стерлигов. А в 2014 году он получил премию в $3 млн за прорывные разработки в сфере Life Sciences, учрежденную основателями Facebook, Google, 23andMe и Юрием Мильнером.
С 2014 года Лэнгер входит в консультационный совет нашего фонда ATEM Capital, и мы обсудили с ним будущее технологии РНК-интерференции. По его мнению, проблема доставки препарата по-прежнему не решена. Несмотря на недавние успехи, все существующие наноплатформы доставляют активное вещество, в основном, в печень. Поиск вида «транспорта», который бы смог преодолеть защиту иммунной системы и дойти до клеток целевого органа — исключительно сложная технологическая задача. В чашке Петри механизм действия RNAi может отлично работать, но не в живых организмах. Когда проблемы доставки будут решены РНК-интерференция сможет получить широкое применение, особенно перспективно применение этой технологии в сфере онкологии, где можно будет произвольно управлять активностью ряда генов, которые не поддаются воздействию традиционными препаратами.
Мы также обсудили перспективы технологии с Виктором Котелянским, бывшим старшим вице-президентом компании Alnylam по науке (2003-2012 гг.) и профессором Сколтеха. По его мнению, главное преимущество технологии РНК-интерференции — это возможность эффективной разработки новых лекарств. Когда проблемы с доставкой будут окончательно решены, встанет вопрос о генетических основах заболеваний. Как только будет понятен «генетический профиль» заболевания — можно будет достаточно оперативно разрабатывать препараты, нацеленные на конкретный ген или группу генов. Начнется новая парадигма разработки препаратов — те исследования, которые сейчас занимают более десяти лет и стоят миллиарды долларов, можно будет осуществлять в течение нескольких лет с кратно более низкими затратами. Такое будущее медицины приведет к кардинальной трансформации рынка и новым возможностям для человечества.
Начало эры цифровой медицины
Генная инженерия и «управление» геномом постепенно становятся мейнстримом высокотехнологичной медицины. Любопытно, однако, заметить, что Нобелевский комитет, вопреки ожиданиям, в этом году не присудил премии ученым за нашумевшую технологию редактирования генома Crispr, а отметил их коллег, которые исследовали молекулярные механизмы биологических ритмов. Действительно после многих лет исследований ученые все больше склоняются, что наиболее распространенные недуги можно корректировать именно здоровым образом жизни.
Так в начале этого года вышла книга в соавторстве с Элизабет Блэкберн, нобелевским лауреатом 2009 года, которая открыла теломеразу и роль теломеров в качестве «биологических часов старения». Книга называется «Эффект теломеров: революционный подход к продлению молодости, здоровья и жизни» (The Telomere Effect: A Revolutionary Approach to Living Younger, Healthier, Longer). Многие читатели ожидали новых открытий в области молекулярной биологии и рассказов про омолаживающие «генетические» инъекции. В книге же от обсуждения теломеразы ученая быстро переходит к практическим рекомендациям для продления жизни: качественный сон, физические нагрузки и здоровая диета. Еще она рекомендует гнать от себя отрицательные эмоции и неприятное соседство. Трудно не согласиться с этими советами нобелевского лауреата.
В связи с этими «открытиями» в мире стали разрабатываться тысячи удобных приложений для отслеживания состояния организма. Но все они проходили в категории «улучшение общего самочувствия» («wellness»), цены были минимальны и типичны для мобильных приложений. В таком виде этот сектор не представлял интереса для фармрынка. В 2015 году развитие цифровой медицины поддержало Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Правительства США (FDA). Регулятор выпустил новую инструкцию о медицинских мобильных приложениях, которая позволила стартапам выйти на многомиллиардные рынки, в том числе государственного и частного страхования. С тех пор появилась возможность доказательства клинической ценности мобильных приложений и получения возмещения по ним от страховых компаний. Благодаря такой поддержке объем рынка существенно вырос. В этом году будет поставлен рекорд по объему венчурных инвестиций в сферу Digital Health — по оценкам управляющей компании Rock Health, объем инвестиций за первые три квартала уже превысили $4,7 млрд.
14 сентября этого года в США было одобрено первое мобильное приложение Reset по клиническому показанию. Приложение направлено на борьбу с расстройством, вызванным употреблением психоактивных веществ: алкоголя, кокаина, марихуаны и других. В рамках клинического исследования было достоверно показано, что использование приложения повысило способность пациентов воздерживаться от употребления веществ в 40.3% случаев против 17.6% с текущими стандартами лечения. Данное приложение будет «скачиваться» исключительно по рецепту врача.
Мы обсудили перспективы этого направления с членом нашего консультационного совета Эдом Годбером, в прошлом топ-менеджером GlaxoSmithKline и компании PatientsLikeMe, одного из самых успешных проектов в сфере Digital Health. По его мнению, одобрение Reset открывает новую страницу в области медицины. Цифровая медицина может потенциально быть применена к наиболее крупным терапевтическим областям: диабет второго типа, ожирение, гипертония, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, депрессия и даже болезнь Альцгеймера. Все эти заболевания связаны с нашим поведением и образом жизни и формируют многомиллиардные рынки, где сегодня присутствуют часто малоэффективные препараты.
Таким образом, в этом году предположительно будут поставлены новые рекорды по объему инвестиций в сферы Life Sciences и Digital Health США. Это связано с тем, что генная терапия, РНК-интерференция, цифровая медицина и многие другие технологии достигают стадии зрелости и открывают новые горизонты для излечения ранее безнадежных случаев рака и генетически-обусловленных заболеваний, а также для предотвращения и борьбы с хроническими недугами.